盡管一線OSI治療結(jié)果有所改善，但晚期EGFRm非小細(xì)胞肺癌不可避免地會進(jìn)展，但在EGFRL858R亞組(外顯子19缺失患者的中位PFS分別為14.4和21.4 mo)。BLU-945是一種正在研究中的下一代口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)EGFR-激活T790M和C797X抗性突變，同時(shí)對EGFR野生型(WT)。臨床前，BLU-945與OSI聯(lián)合(組合)對L858R具有增強(qiáng)的效力，并且與OSI單獨(dú)使用相比，延長了抗腫瘤反應(yīng)的持久性。SYMPHONY (NCT04862780)是一項(xiàng)正在進(jìn)行的BLU-945單藥療法(單藥)或與OSI聯(lián)用的首個(gè)人體1/2期研究。

方法:在1期劑量遞增試驗(yàn)中，受試者(年齡≥18歲；轉(zhuǎn)移性的EGFRm非小細(xì)胞肺癌；ECOG PS 0–1；治療≥1 EGFR TKI)接受BLU-945單諾開始在25毫克QD。正在進(jìn)行現(xiàn)場視察的受試者可以接受80毫克BLU-945現(xiàn)場視察，起始劑量為最高安全BLU-945單劑量的50%。每次劑量遞增都遵循貝葉斯最優(yōu)間隔設(shè)計(jì)。評估安全性，包括劑量限制性毒性(DLT)、藥代動力學(xué)和循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA)突變狀態(tài)。

結(jié)果:截至2023年1月6日，108名受試者接受了BLU-945單聲道(25-600毫克QD；100–300毫克BID)。受試者的既往治療中值為3行，且基因組復(fù)雜，可檢測到ctDNAEGFR基線時(shí)符合目標(biāo)和/或不符合目標(biāo)的阻力變化(46%)。DLT包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高、肝細(xì)胞溶解、疲勞、惡心、嘔吐和低鈉血癥，發(fā)生劑量≥400 mg/d。最大耐受劑量為500 mg/d。最常見的AE為惡心(42%)、頭痛(40%)、ALT升高(38%)、AST升高(37%)和嘔吐(32%)。穩(wěn)健的正點(diǎn)EGFR在第15天，在90%、85%和70%的小鼠中觀察到ctDNA減少的活性EGFRT790M、C797S和L858R等位基因，劑量分別≥400 mg/d。當(dāng)劑量≥400 mg/d時(shí)，48%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小，包括部分緩解(PRs)。二十五名受試者接受了BLU-945(200-400毫克QD；100–200毫克BID)與OSI組合。受試者既往治療的中位數(shù)為2行。最常見的組合AE是疲勞(36%)、腹瀉(32%)、頭痛(32%)和惡心(28%)。其他的EGFRWT AEs為皮膚干燥(20%)和皮疹(8%)。在BLU-945 300毫克QD和OSI組中報(bào)告了一例DLT(4級肺炎)。在≥300 mg/d時(shí)觀察到腫瘤減少，包括2例進(jìn)展為OSI的受試者的PRs。劑量增加仍在進(jìn)行中。

結(jié)論:BLU-945 mono和combo與OSI一般具有良好的耐受性，并顯示出穩(wěn)定的目標(biāo)EGFRctDNA減少，基因異質(zhì)性、重度預(yù)處理患者腫瘤縮小。Combo顯示BLU-945劑量下的反應(yīng)低于mono，與相加益處一致。組合安全概況和目標(biāo)活動為一線的進(jìn)一步發(fā)展提供了理論基礎(chǔ)。

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