1型神經纖維瘤病是一種常染色體顯性遺傳疾病，以多發性進行性腫瘤和非腫瘤表現為特征，治療選擇有限。在患有這種疾病的患者中，鳥苷三磷酸酶激活蛋白神經纖維蛋白的功能障礙導致RAS途徑過度激活。因此，用絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激酶(MEK)抑制來靶向抑制RAS途徑是一種合理的治療方法3這在1型神經纖維瘤病的臨床前模型中是成功的。叢狀神經纖維瘤是組織學上良性的外周神經鞘腫瘤，在1型神經纖維瘤病患者中發生率高達50%5,6并且會導致嚴重的并發癥。

在一項口服選擇性MEK抑制劑司美替尼（Selumetinib）(AZD6244或ARRY-142886)的1期試驗中，涉及24名患有不可手術的神經纖維瘤病1型相關叢狀神經纖維瘤的兒童，我們發現腫瘤體積的中值變化為31%(范圍為47-6)，17名兒童(71%)證實有部分反應，并有臨床改善的軼事證據但沒有完整的回復。因此，為了準確評估司美替尼治療1型神經纖維瘤病患者的獲益風險比，評估司美替尼治療是否能產生臨床上有意義的改善是至關重要的。考慮到神經纖維瘤發生在不同的位置，患者有各種各樣的神經纖維瘤相關癥狀，并且很少有有效的患者報告的或功能性的1型神經纖維瘤病的結果測量，確定該人群的臨床益處是一項具有挑戰性的任務。該2期試驗的目標是確認叢狀神經纖維瘤對司美替尼的客觀緩解率(主要目標)，并評估治療是否與臨床獲益相關(關鍵次要目標)。

該試驗由國家癌癥研究所(NCI)、癌癥研究中心兒科腫瘤分部(POB)協調，并由癌癥治療評估計劃(CTEP)贊助。該試驗在四個參與地點進行:NCI公立醫院、費城兒童醫院、辛辛那提兒童醫院和兒童國家醫院。審判草案是由NCI研究人員設計和編寫的。阿斯利康為該試驗提供了司美替尼，批準了試驗方案，并通過與NCI CTEP的合作研發協議，為血漿樣本中司美替尼的分析和臨床試驗的進行提供了資金支持。阿斯利康沒有參與患者招募、數據分析或手稿準備，但參與了手稿提交的審查和批準。該方案由各參與中心的機構審查委員會批準。所有患者或其法定監護人都提供了書面知情同意書。作者保證報告數據的準確性和完整性，以及試驗對方案的忠實性。

進行了一項司美替尼的開放性2期試驗，以確定叢狀神經纖維瘤患者的客觀緩解率，并評估臨床獲益。患有1型神經纖維瘤病和有癥狀的不可手術叢狀神經纖維瘤的兒童接受口服司美替尼，每日兩次，劑量為25mg/m2體表面積，持續給藥方案(28天周期)。至少每四個周期進行一次體積磁共振成像和臨床結果評估(疼痛、生活質量、缺陷和功能)。兒童對腫瘤疼痛強度進行評分，從0(無疼痛)到10(可想象的最嚴重疼痛)。

總共50名兒童(中位年齡，10.2歲；范圍，3.5到17.4)是從2015年8月到2016年8月登記的。最常見的神經纖維瘤相關癥狀是毀容(44例)、運動功能障礙(33例)和疼痛(26例)。截至2019年3月29日，共有34名患者(68%)出現確認的部分緩解，其中28名患者出現持久緩解(持續≥1年)。治療1年后，兒童報告的腫瘤疼痛強度評分平均下降2分，被認為是具有臨床意義的改善。此外，在兒童報告和父母報告的日常功能疼痛干擾(分別為38%和50%)和總體健康相關生活質量(分別為48%和58%)以及力量(56%的患者)和活動范圍(38%的患者)的功能結果方面，觀察到有臨床意義的改善。5名患者因可能與司美替尼相關的毒性反應而停止治療，6名患者出現疾病進展。最常見的毒性反應是惡心、嘔吐或腹瀉；肌酸磷酸激酶水平的無癥狀增加；痤瘡樣皮疹；和甲溝炎。

在這項2期試驗中，大多數患有1型神經纖維瘤病和不能手術的叢狀神經纖維瘤的兒童具有持久的腫瘤縮小和從司美替尼中獲得的臨床益處。

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