歐盟委員會有條件批準(zhǔn)司美替尼（Selumetinib）用于治療至少3歲的患有癥狀性、不可手術(shù)叢狀神經(jīng)纖維瘤(PN)和1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的兒童患者。

這標(biāo)志著歐盟(EU)首次批準(zhǔn)NF1 PN患者的一種選擇，并遵循歐洲藥品管理局人用藥品委員會在2021年4月發(fā)布的積極意見。

監(jiān)管決定基于2期SPRINT Stratum 1試驗(yàn)(NCT01362803)的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)由美國國立衛(wèi)生研究院的國家癌癥研究所(NCI)癌癥治療評估計(jì)劃贊助。結(jié)果表明，該藥物在患有NF1 PN的兒科患者(n = 33/50)中誘導(dǎo)了66%的客觀反應(yīng)率(ORR)。

對于患有NF1的兒童來說，叢狀神經(jīng)纖維瘤可以生長和發(fā)展得如此明顯，在某些情況下，它會變得令人虛弱，在SPRINT試驗(yàn)中，司美替尼縮小了66%患者的NF1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤，并顯示叢狀神經(jīng)纖維瘤相關(guān)癥狀有臨床意義的改善。

司美替尼是MEK1/2的抑制劑；這些蛋白質(zhì)作為ERK途徑的上游調(diào)節(jié)劑。MEK和ERK是RAS調(diào)節(jié)的RAF/MEK/ERK途徑的重要組成部分，該途徑通常在幾種癌癥中被激活。

在2期SPRINT Stratum 1試驗(yàn)中，研究人員開始檢查在患有NF1相關(guān)的不可手術(shù)叢狀神經(jīng)纖維瘤的兒童患者中使用司美替尼的ORR及其對患者報(bào)告和功能結(jié)果的影響。

該試驗(yàn)招募了2至18歲的兒科患者，他們的臨床診斷為NF1和不可手術(shù)的可測量叢狀神經(jīng)纖維瘤。參與者分為2個層次:第1層是那些至少有1個神經(jīng)纖維瘤相關(guān)并發(fā)癥的患者，第2層是那些沒有臨床上明顯的神經(jīng)纖維瘤相關(guān)并發(fā)癥但有可能發(fā)展成這種并發(fā)癥的患者。

研究參與者接受了推薦劑量為25 mg/m的司美替尼 2期治療2對于連續(xù)給藥方案，在28天的治療周期中大約每12小時(shí)給藥一次。通過回顧患者日記和計(jì)算膠囊數(shù)來評估藥物的依從性。

值得注意的是，如果在治療期間沒有疾病進(jìn)展，則允許在試驗(yàn)開始時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者繼續(xù)接受司美替尼。除非報(bào)告了部分緩解(PR ),否則那些在試驗(yàn)開始時(shí)沒有進(jìn)展證據(jù)的患者被允許繼續(xù)治療最長2年。在這種情況下，患者能夠繼續(xù)治療，直到滿足試驗(yàn)的中斷標(biāo)準(zhǔn)。在接受至少1劑司美替尼后，患者被確定為可評價(jià)緩解。

來自50名1級患者的研究結(jié)果發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。這些患者的中位年齡為10.2歲(范圍為3.5-17.4歲)，基線時(shí)的中位目標(biāo)神經(jīng)纖維瘤體積為487毫升(范圍為5-3820毫升)。42%的患者(n = 21)在登記時(shí)患有進(jìn)行性神經(jīng)纖維瘤。

此外，參與者有3個與神經(jīng)纖維瘤相關(guān)的并發(fā)癥的中位數(shù)(范圍，1-5)，觀察到的最常見的并發(fā)癥是毀容(n = 44)，其次是運(yùn)動功能障礙(n = 33)和疼痛(n = 26)。

該研究的其他數(shù)據(jù)顯示，50名患者中有74% (95% CI，60%-85%)出現(xiàn)PR，68%確診PR，56%對治療有持久反應(yīng)。對司美替尼初始反應(yīng)的中位時(shí)間為8個周期(范圍，4-20)，最佳反應(yīng)的中位時(shí)間為16個周期(范圍，4-36)。

截至2019年3月29日，尚未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間和無進(jìn)展生存期(PFS)。然而，該藥物的3年PFS率為84%。

值得注意的是，招募時(shí)的年齡、目標(biāo)神經(jīng)纖維瘤的基線體積和進(jìn)展?fàn)顟B(tài)以及目標(biāo)神經(jīng)纖維瘤的位置并不能區(qū)分使用司美替尼獲得PR的患者與未獲得PR的患者。

研究者從大多數(shù)參加試驗(yàn)的患者中收集了患者報(bào)告的結(jié)果數(shù)據(jù)。隨著時(shí)間的推移，68%的患者在服用司美替尼后，在各種功能性、患者報(bào)告的和觀察者報(bào)告的結(jié)果測量中的至少一項(xiàng)方面出現(xiàn)了一定程度的改善。

此外，29名兒童患者有可用于評估的腫瘤疼痛強(qiáng)度數(shù)據(jù)。29名兒童和42名家長有可以檢查的疼痛干擾數(shù)據(jù)。

司美替尼治療1年后，兒童報(bào)告的腫瘤疼痛強(qiáng)度顯著降低(NRS-11評分的平均變化為-2.14分；95%可信區(qū)間，-3.14至-1.14)和兒童報(bào)告(疼痛干擾指數(shù)評分的平均變化，-0.62點(diǎn)；95%可信區(qū)間，-1.02至-0.21)和患者報(bào)告的疼痛干擾(-0.81分；95%可信區(qū)間為-1.23至-0.31)。早在治療開始后2個月和4個月，疼痛強(qiáng)度和疼痛干擾就有所下降。

此外，29名兒科患者和45名父母擁有研究人員能夠檢查的健康相關(guān)生活質(zhì)量(QoL)數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，PedsQL的平均總QoL評分增加，這表明使用司美替尼后，兒童報(bào)告的測量值有所改善(平均變化，6.7分；95%可信區(qū)間，01-13.3)和父母報(bào)告的測量值(平均變化，13.0；95%可信區(qū)間，8.1-17.8)。此外，分別有48%和58%的兒童和父母報(bào)告在治療1年后評分有臨床意義的增加。

在數(shù)據(jù)截止時(shí)，46%的患者(n = 23)仍在經(jīng)歷該藥物的PR，12% (n = 6)的疾病穩(wěn)定，42% (n = 21)的患者已停止治療。最常報(bào)告的塞盧美替尼停藥原因包括疾病進(jìn)展(n = 5)，其次是疾病穩(wěn)定(n = 2)，不良反應(yīng)(AE；n = 5)、主要研究者決定(n = 4)、患者決定(n = 2)、不依從性(n = 1)和并發(fā)疾病的發(fā)展(n = 2)。

一名因AE而停止治療的患者在24天后進(jìn)行非治療評估時(shí)出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。在記錄的6名進(jìn)行性疾病患者中，5名需要預(yù)先減少劑量。

司美替尼最常報(bào)告的AE為1級或2級胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐或腹瀉。患者還出現(xiàn)了無癥狀的肌酸酐磷酸激酶水平升高、痤瘡樣皮疹和甲溝炎。

28%的患者因AE而需要減少劑量。這些患者中有10%因被確定為與研究藥物潛在相關(guān)的影響而停止研究；這些AE包括3級腹瀉、3級體重增加、3級甲溝炎、4級皮膚潰瘍和4級肌酐水平升高。

值得注意的是，沒有患者出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)的癥狀性變化或視網(wǎng)膜漿液性脫離或其他威脅視力的眼部效應(yīng)。

作為歐盟批準(zhǔn)的第一種用于NF1患者的藥物，司美替尼有可能改變叢狀神經(jīng)纖維瘤的管理和治療方式，SPRINT的數(shù)據(jù)顯示，司美替尼不僅縮小了一些兒童的腫瘤，還減輕了疼痛，提高了他們的生活質(zhì)量。

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