FDA批準了司美替尼（Selumetinib）用于不能手術的叢狀神經纖維瘤患者，叢狀神經纖維瘤是1型神經纖維瘤病(NF1)的常見表現。

這種疾病是一種使人虛弱的常染色體顯性腫瘤易感性疾病，在所有人群中平均每3，000至4，000人中有1人發病。在大約50%的病例中，該疾病是家族性(遺傳性)疾病。疾病的其余部分是由于重新(散發的)突變。

位于染色體17q11.2的NF1基因的從頭突變導致1型神經纖維瘤病或NF1，主要發生在父系來源的染色體上，并且已知從頭疾病的可能性隨著父親年齡的增加而增加。這種疾病的特征之一是每一代每配子1×10(-4)的高突變率。

神經纖維蛋白是由NF1基因編碼的蛋白質產物，由多種細胞類型產生，包括神經細胞和稱為少突膠質細胞和許旺細胞的特化細胞，它們圍繞神經，并由包括腎、脾和胸腺在內的多種組織表達。屬于三磷酸鳥苷水解酶或GTP酶激活蛋白(GAPs)家族，通過加速ras p21家族(也稱為21 kD大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)中Ras結合三磷酸鳥苷(GTP)的水解，刺激內源性GTP酶活性并負調節Ras途徑活性。

Ras激活許多信號通路，包括干細胞因子(SCF)/c-kit信號，雷帕霉素機械靶向(mTOR)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑。

總的來說，基因突變NF1基因導致失去生產或神經纖維蛋白的功能降低，引起多種臨床發現，包括NF1相關腫瘤。

NF1的各種表現在不同的環境中差異很大同一個家庭從一個家庭到另一個家庭。即使在同一個家庭中，疾病的表現(即疾病的嚴重程度和具體表現)在受影響的個體中也是不同的。

這種疾病通常有多重特征牛奶咖啡點腋窩和腹股溝的雀斑，多發性離散皮膚神經纖維瘤，以及鳶尾李氏結節。學習障礙也是眾所周知和經常觀察到的特征。不太常見但可能更嚴重的是叢狀神經纖維瘤、視神經和其他中樞神經系統神經膠質瘤、惡性外周神經鞘腫瘤、血管病變和骨性病變的發展。

具有種系失活的患者NF1基因有更高的發展變化溫和的和惡性的功能獲得性失活導致的腫瘤NF1等位基因。雖然大多數發病率包括良性神經纖維瘤，但這些患者有8%-13%的終生發展風險惡性周圍神經鞘腫瘤(MPNST)。

此外，患者還可能被診斷患有神經膠質瘤，主要是低級毛細胞星形細胞瘤(一種生長緩慢的良性腦腫瘤，由神經系統中的支持細胞星形細胞產生)，主要發生在視神經通路和腦干，但也可能發生在腦和脊髓的其他地方。嗜鉻細胞瘤(一種罕見的腎上腺導致釋放過多腎上腺素和去甲腎上腺素(控制心率、新陳代謝和血壓的激素)的組織)，胃腸道間質瘤(大意)，骨髓增生性疾病還在NF1患者中診斷出(即，幼年型粒單核細胞白血病)、骨髓增生異常綜合征、骨肉瘤和橫紋肌肉瘤。

總的來說，NF1病患者相對風險增加針對神經系統外的各種癌癥。例如，一項發表在英國癌癥雜志證實這些患者患胃腸腫瘤、甲狀腺、骨、卵巢和肺腫瘤、50歲以下女性乳腺癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤的風險較高

FDA批準司美替尼是基于美國國家癌癥研究所(NCI)癌癥治療評估項目(CTEP)贊助的II期試驗的陽性結果SPRINT Stratum 1試驗由NCI癌癥研究中心兒科腫瘤分部協調。

SPRINT I/II期試驗旨在評估接受司美替尼單藥治療的患有NF1相關不可手術pn的兒科患者的客觀緩解率以及對患者報告的結果和功能結果的影響。結果，發表于新英格蘭醫學雜志在患有NF1和有癥狀、不可手術的PN的兒童患者(n=33/50名患者)中，采用每日兩次口服單一療法治療時，總體緩解率(ORR)為66% [95% CI: 51，79]。ORR定義為確診患者的百分比完成或腫瘤體積縮小至少20%的部分反應。在這33名患者中，所有患者均被確認為部分緩解。

司美替尼可出現嚴重的不良反應，包括心肌病、眼毒性、胃腸道毒性、皮膚毒性、增加肌酸酐磷酸激酶(CPK)，增加維生素E水平和出血風險，以及胎兒傷害。根據不良反應的類型和嚴重程度，可能需要中斷、減少和/或停止司美替尼治療。

最常見的不良反應(ARs)(在≥40%的患者中報告)包括:嘔吐(82%)、皮疹(80%)、腹痛(76%)、腹瀉(70%)、惡心(66%)、皮膚干燥(60%)、疲勞(56%)、肌肉骨骼疼痛(58%)、發熱(56%)、痤瘡樣皮疹(50%)、口腔炎(50%)、頭痛(48%)、甲溝炎(48%)和瘙癢(46%)。最常見的≥ 3級ar為腹瀉(16%)、發熱(8%)、嘔吐(6%)、皮疹(6%)、甲溝炎(6%)、痤瘡樣皮疹(4%)、皮炎(4%)、惡心(2%)、頭痛(2%)、皮膚感染(2%)和血尿(2%)。12%接受司美替尼治療的患者因不良反應而永久停藥。

由于不良反應導致的劑量中斷和劑量減少分別發生在接受司美替尼治療的80%和24%的患者中。

“海得康”發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，請咨詢海得康醫學顧問：400-001-9769，海得康官網微信：15600654560。

　　【友情提示：本文醫藥信息內容僅供參考，具體疾病治療和用藥請咨詢醫生評估，海得康不承擔任何責任。本站圖片來源于網絡，侵權請聯系刪除。】