根據(jù)發(fā)表在《臨床腫瘤學雜志》上的一項2期試驗(NCT01991379)的數(shù)據(jù)，TKI抑制劑伊馬替尼（Imatinib）和MEK抑制劑比美替尼（Binimetinib）的組合在未經(jīng)治療的晚期胃腸道間質瘤(GIST)患者中引起了令人鼓舞的反應。

在42名可評估的患者中，這種新型組合的最佳總體緩解率(ORR)為69.0%(雙側95% CI，52.9%-82.4%)，符合研究的主要終點。與伊馬替尼單藥治療的歷史ORR相比，該試驗的目標是改善ORR，其范圍為45%至52%。

在數(shù)據(jù)截止時，根據(jù)RECIST v1.1標準，這些患者中有29例已確認對治療有部分緩解(PRs)，95.1% (95% CI，83.5%-99.4%)的Choi PR約為8周。在歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)評估的35名接受4周聯(lián)合治療的患者中，22.9%經(jīng)歷了完全代謝反應，65.7%實現(xiàn)了部分代謝反應。

伊馬替尼單藥治療目前是胃腸道間質瘤患者一線治療的標準。TKI目標裝備和PDGFRa大多數(shù)腫瘤都有突變。單藥伊馬替尼已被證明可導致18.0至20.4個月的中位無進展生存期(PFS)。此外，10%至17%在一線接受伊馬替尼治療的患者在超過9年的時間內沒有出現(xiàn)疾病進展。

除KIT外，ETV1也是公認的GIST的主要調節(jié)因子。5根據(jù)臨床前模型的發(fā)現(xiàn)，研究人員假設KIT和ETV1的雙重靶向以及伊馬替尼和比尼替尼的組合可以增強該疾病患者的治療反應。

這項單中心、單組研究納入了至少18歲的患者，這些患者經(jīng)組織學證實為晚期GIST，ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0或1。要求患者是初次接受治療，或至少3個月沒有接受過伊馬替尼輔助治療。值得注意的是，允許在4周內開始標準治療伊馬替尼且終末器官功能可接受的患者。

所有參與者接受為期2周的每日劑量為400 mg的伊馬替尼引導治療，隨后在每個28天的周期中，每日400 mg加每日兩次30 mg的比美替尼。

疾病評估通過CT掃描或核磁共振成像進行，在基線時進行，最初32周每8周進行一次，直到手術、疾病進展、死亡或停藥時每12周進行一次。PET掃描也在基線和第一個治療周期結束時進行。

根據(jù)RECIST v.1.1標準，試驗的主要終點是ORR，通過完全緩解或PR來衡量。關鍵次要終點包括Choi和EORTC的緩解率、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、病理反應和治療相關的不良反應(AE)。

從2014年9月15日到2020年11月15日，共有54名患者參加了該試驗，其中50名入選。共有43名患者接受了至少2劑該組合，這使他們的安全性可評估，42名患者進行了至少1次隨訪成像研究，這使他們的療效可評估。

在接受療效評估的患者中，中位年齡為60歲(范圍為25-78歲)，71.4%為男性，85.7%的ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0。最常見的原發(fā)腫瘤部位包括胃(38.1%)、小腸(35.7%)和直腸(11.9%)。人群中出現(xiàn)的主要驅動突變是裝備外顯子11，這在69.0%的患者中被檢測到。

其他數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合用藥的12個月臨床受益率為83.3% (95% CI，68.6%-93.0%)；在24個月時，這一比率為73.8% (95%可信區(qū)間為58.0%-86.1%)。

在一項試驗方案中未規(guī)定的意向性治療分析中，包括3例伊馬替尼(n = 2)和比尼替尼(n = 1)不耐受的患者，雙重試驗的最佳ORR為64.4%(n = 29/45；根據(jù)RECIST v1.1標準，95%可信區(qū)間為48.8%-78.1%，88.6% (95%可信區(qū)間，n = 39/44；95%可信區(qū)間為75.4%-96.2%)。

聯(lián)合用藥的中位PFS為29.9個月(95% CI為24.2-未達到[NR])。在24個月時，69.7% (95% CI，53.3%-91.2%)的患者繼續(xù)無疾病進展；在30個月時，這一比率為47.8% (95%可信區(qū)間為28.7%-79.6%)。中位OS為NR (95% CI，50.4個月-NR)。在30個月和48個月時，分別有83.0% (95% CI，70.4%-97.8%)和72.8% (95% CI，56.9%-93.1%)的患者存活。

此外，8名局部晚期患者中有5名在治療后接受了手術，并獲得了顯著的病理反應。

在試驗期間沒有觀察到意外的毒性。根據(jù)研究者的評估，最常報告的可能、大概或肯定與伊馬替尼和/或比美替尼有關的任何級別的AE為外周水腫(79.1%)和眶周水腫(69.8%)、痤瘡樣皮疹(74.4%)和斑丘疹(48.8%)、腹瀉(60.5%)、無癥狀肌酸酐磷酸激酶升高(100%)、貧血(88.4%)、白細胞減少(58.1%)、血小板計數(shù)減少(51.2%)、低磷血癥

值得注意的是，3名患者出現(xiàn)了低頭綜合征；這包括1個3級效應。兩名患者通過減少劑量回到基線水平，1名患者通過停用比美替尼達到基線水平。此外，3名患者出現(xiàn)左心室射血分數(shù)下降(left這些患者中的2名患者出現(xiàn)3級效應，1名患者在伊馬替尼導入階段出現(xiàn)充血性心力衰竭加重，LVEF下降。后一名患者在接受2劑聯(lián)合用藥后，由于對伊馬替尼不耐受而停止了試驗。3名患者中有2名患者的LVEF下降歸因于比美替尼；在減少藥物劑量后，這些患者恢復了他們的基線心臟功能，并且他們繼續(xù)進行試驗。

本試驗中未觀察到被確定為至少可能與研究治療相關的具有臨床意義的4級或5級AE。

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