Adagrasib（阿達(dá)格拉西布）在KRYSTAL-1I/II期研究中證明了抗腫瘤活性，該研究在經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的KRAS患者中進(jìn)行G12C突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC），作為口服單一療法和與西妥昔單抗聯(lián)合使用。聯(lián)合治療組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.9個(gè)月。在這項(xiàng)正在進(jìn)行的研究中，兩種治療方法都對(duì)大多數(shù)患者產(chǎn)生了可逆的副作用，并且沒(méi)有導(dǎo)致新的安全問(wèn)題。

　　Adagrasib是一種可口服的KRASG12C小分子共價(jià)抑制劑，它不可逆地選擇性地結(jié)合處于非活性、GDP結(jié)合狀態(tài)的突變蛋白。Adagrasib具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括長(zhǎng)半衰期（23小時(shí)）、劑量依賴性藥代動(dòng)力學(xué)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透。初步數(shù)據(jù)表明，在具有KRASG12C突變的9種腫瘤類型的預(yù)處理患者中具有臨床活性，包括CRC、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和膽道癌以及其他胃腸道和非胃腸道癌癥患者。

　　在KRYSTAL-1I/II期、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)臨床研究中，研究人員分配接受過(guò)大量預(yù)處理的KRASG12C突變mCRC患者接受阿達(dá)格拉西單藥治療600mg口服，每日兩次或相同劑量的阿達(dá)格拉西聯(lián)合靜脈注射西妥昔單抗每周一次，初始負(fù)荷劑量為400mg/㎡體表面積，隨后劑量為250mg/㎡或每2周一次，劑量為500mg/㎡。主要終點(diǎn)是客觀反應(yīng)（完全或部分反應(yīng)）和安全性。

　　截至2022年6月16日，共有44名患者接受了阿達(dá)格拉西，32名患者接受了阿達(dá)格拉西和西妥昔單抗的聯(lián)合治療。兩組的中位隨訪時(shí)間分別為20.1個(gè)月和17.5個(gè)月。在由43名可評(píng)估患者組成的單藥治療組中，19％的患者報(bào)告有反應(yīng)。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為4.3個(gè)月，中位PFS為5.6個(gè)月。在由28名可評(píng)估患者組成的聯(lián)合治療組中，反應(yīng)率為46％。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7.6個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月。

　　單藥治療組3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件的百分比為34％，聯(lián)合治療組為16％。未觀察到5級(jí)不良反應(yīng)。

　　阿達(dá)格拉西加西妥昔單抗在KRASG12C突變CRC患者中的活性和安全性在正在進(jìn)行的III期KRYSTAL-10研究中作為二線治療與標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行了評(píng)估，并且在當(dāng)前研究的正在進(jìn)行的II期隊(duì)列中進(jìn)行了評(píng)估線治療。在這項(xiàng)研究中，阿達(dá)格拉西與西妥昔單抗聯(lián)合使用時(shí)的生物學(xué)活性似乎更高，并支持正在進(jìn)行的臨床研究。

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