索坦（舒尼替尼）由美國制藥巨頭輝瑞（Pfizer）研制，是一種口服多激酶抑制劑，已獲CFDA批準，一線治療晚期腎細胞癌。全球已超過25萬例患者接受了索坦（舒尼替尼）治療。

　　索坦（舒尼替尼）起效迅速，耐受性良好，能夠快速控制腫瘤癥狀，與其他靶向藥物相比具有較高的臨床有效率，能夠有效的控制腫瘤的進展。

　　舒尼替尼常見的毒副作用有哪些？

　　皮膚和組織

　　皮膚退色是在臨床試驗中報告的一種很常見的不良反應， 可能因活性物質的顏色（黃色）造成。應告知受試者，使用舒尼替尼治療期間還可能出現頭發或皮膚脫色。其他可能的皮膚影響包括皮膚干燥、變厚或開裂以及手掌和腳底板出現水泡或偶見皮疹。

　　上述不良事件沒有累積效應，一般情況下可逆，通常不會導致治療終止。

　　需要警惕那些可導致死亡的罕見嚴重皮膚反應，已報道病例包括多形性紅斑（EM）、疑似 Stevens-Johnson 綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥 （TEN）。若出現疑似 SJS， TEN，或 EM 的癥狀或體征（如漸進性加重的皮疹，常合并出現水泡或黏膜損傷） ，應暫停舒尼替尼治療。如果確診 SJS 或 TEN，就必須終止舒尼替尼。疑似 EM 的病例中，在皮膚癥狀消退后，部分患者可耐受再次開始的較低劑量的舒尼替尼治療； 部分患者可接受舒尼替尼與皮質類固醇激素或抗組胺藥的聯合治療。

　　肝毒性

　　本品具有肝毒性，可能導致肝臟衰竭或死亡。已在臨床研究中（7/2281[0.3%]）及上市后臨床應用中觀察到肝臟衰竭的發生。肝臟衰竭的表現包括黃疸、轉氨酶升高、和/或膽紅素過高伴隨腦部疾病、凝血、和/或腎衰竭。在治療開始前、每個治療周期、以及臨床需要時應監測肝功能（ALT,AST,膽紅素）。當出現3級或4級藥物相關的肝功能不良反應中斷用藥，若無法恢復應終止治療。當患者在隨后的肝功能化驗中顯示肝功能指標嚴重下降，或出現其他的肝功能衰竭癥狀時，不可重新開始給藥治療。

　　對于本品在ALT或AST>2.5倍ULN或是肝轉氨酶大于5.0倍ULN的患者中的安全性未經確認。

　　左心室功能障礙

　　若出現充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現，建議停止使用本品。

　　無充血性心力衰竭臨床證據但射血分數小于50% 以及射血分數低于基線20% 的患者也應停止本品治療和/或減低劑量。

　　上市后曾報告心血管事件，包括心衰、心肌功能障礙和心肌異常，部分為致死性。

　　心肌梗塞（包括嚴重/不穩定性心絞痛）、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術、有癥狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或一過性缺血發作、或肺栓塞的患者接受本品治療時，應仔細監測其充血性心力衰竭的臨床癥狀和體征，也應考慮進行基線和定期LVEF 評估。對于沒有心臟危險因素的患者， 應考慮進行基線射血分數的評估。

　　QT 間期延長和尖端扭轉型室性心動過速

　　研究顯示本品可延長QT 間期，且呈劑量依賴性。QT 間期延長可能會導致室性心律失常的風險增加，包括尖端扭轉型室性心動過速。接受本品治療的患者中，觀察到不到0.1% 的患者出現尖端扭轉型室性心動過速。

　　本品應慎用于已知有 QT 間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者。應用本品時，應考慮在治療期間定期監測心電圖和電解質（鎂和鉀）。與CYP3A4 強抑制劑合并用藥時，可能會增加舒尼替尼血漿藥物濃度，應慎用并考慮降低本品的劑量。

　　高血壓

　　應對高血壓患者進行血壓監測，并根據需要進行標準的降壓治療。如果發生嚴重高血壓，建議暫時停用本品，直至高血壓得到控制。

　　既往未經治療的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-α組分別有111/375 例（30%）和 13/360 例(4%)的患者出現了高血壓；其中3 級高血壓分別為36/375 例 (10%)和1/360 例（<1%）。18/375 例（5%）患者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。2 例因高血壓導致中斷治療，其中1 例是惡性高血壓患者。

　　胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組和安慰劑組各個級別高血壓的發生情況相似。舒尼替尼組3 級高血壓為9/202 例（4%）；安慰劑組未觀察到3 級高血壓。兩組均無4 級高血壓的報告。無患者因高血壓而中斷治療。

　　在胰腺神經內分泌瘤 （pNET） 3 期研究中， 22/83 例 （ 27% ） 舒尼替尼組受試者和 4/82例 （ 5% ） 安慰劑組受試者發生高血壓。其中 83 例舒尼替尼組胰腺神經內分泌瘤受試者中有 8 例 （ 10% ） 報告 3 級高血壓， 而 82 例安慰劑組受試者為 1 例 （ 1% ） 。 7/83 例 （ 8% ）胰腺神經內分泌瘤 受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。1 例因高血壓導致中斷治療。

　　無 4 級高血壓的報告。

　　既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組 32/375 例（9%）和 IFN-α組3/360 例（1%）受試者發生了嚴重高血壓（收縮壓>200 mmHg 或舒張壓>110 mmHg）。胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組 8/202 例（4%）和安慰劑組 1/102 例（1%）的受試者發生了嚴重高血壓。 胰腺神經內分泌瘤研究中，舒尼替尼組 8/80 例（10%）和安慰劑組 2/76例（3%）發生嚴重高血壓。

　　出血事件

　　曾報告出血事件，包括胃腸道、呼吸系統、腫瘤、泌尿道和腦出血，部分為致死性。

　　鼻衄是所報告的最常見的出血不良反應。晚期腎細胞癌（RCC）、胃腸間質瘤（GIST）及胰腺神經內分泌瘤（pNET）受試者中少見的出血不良反應包括直腸、牙齦、上消化道、生殖器和傷口出血。

　　胃腸道

　　嚴重且有時致死性的胃腸道并發癥（包括胃腸穿孔）罕見于接受本品治療的腹腔內腫瘤患者。

　　胃腸道不良事件

　　惡心、腹瀉、口腔炎、消化不良和嘔吐是最常報告的治療相關性胃腸道不良事件。針對需要治療的胃腸道不良事件的支持性護理可包括止吐或止瀉藥。

　　胰腺炎

　　在舒尼替尼臨床試驗中， 曾報告過胰腺炎。 在接受舒尼替尼治療的各種實體瘤受試者中曾觀察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情況。 在患有各種實體瘤的受試者中， 脂肪酶水平升高是暫時性的，一般情況下不伴隨有胰腺炎的體征或癥狀。如果出現胰腺炎癥狀，患者應停用舒尼替尼，并接受適當的支持性護理。

　　甲狀腺功能不全

　　建議進行基線甲狀腺功能的實驗室檢查， 甲狀腺功能低下或亢進的患者在接受本品治療之前應給予相應的標準治療。 所有患者應在接受本品治療時密切監測甲狀腺功能不全的癥狀和體征，包含甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎。對有甲狀腺功能不全癥狀和體征的患者應進行甲狀腺功能的實驗室監測，并相應給予標準治療。

　　臨床試驗和上市后用藥經驗也報道了一些甲狀腺功能亢進事件， 部分后續有甲狀腺功能低下發生。

　　癲癇發作

　　在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉移放射學證據的受試者出現了癲癇發作。此外，有極少數 (<1%) 受試者出現癲癇發作和可逆性大腦后部白質腦病綜合征 (RPLS) 的放射學證據， 部分為致死性。 如果患者癲癇發作或出現符合 RPLS 的體征/癥狀 （如高血壓、 頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失，包括皮質盲），應通過醫療管理控制病癥，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼；在癥狀緩解后，可根據主治醫生的判斷繼續治療。

　　傷口愈合緩慢

　　接受舒尼替尼治療的患者曾報告出現傷口愈合緩慢。建議正在進行重大外科手術的患者暫停給藥以預防該現象發生。對于重大外科手術后何時開始治療的臨床經驗有限。因此應根據接受重大外科手術后患者的康復程度，有臨床判斷是否重新開始給藥。

　　下頜骨壞死（ONJ）

　　臨床研究中偶見ONJ，上市后用藥曾報告ONJ。大部分出現ONJ的患者均既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥，這是已確認的可能引起ONJ的風險因素。因此無論合并或序貫給予舒尼替尼和雙磷酸酯靜脈給藥，均需特別注意。

　　侵入性牙科手術也被確認為會引起ONJ的風險因素。在給予舒尼替尼治療前應考慮進行牙科檢查及適當的預防性措施。既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥、侵入性牙科手術的患者應避免接受舒尼替尼治療。

　　腫瘤溶解綜合征（TLS）

　　臨床研究中偶見腫瘤溶解綜合征，部分伴致命后果，上市后用藥經驗也曾報告。這部分風險患者通常為接受舒尼替尼治療前具有高腫瘤負荷，應給予嚴密監測，依照臨床實踐給藥。

　　腎上腺毒性

　　對于經歷應激如手術、創傷或嚴重感染的患者，建議醫生在對本品開具處方時應監測患者的腎上腺功能的情況。

　　腎上腺組織學變化的特征為出血、壞死、充血、肥大和炎癥。臨床研究中，獲得了336 例患者的CT/MRI 數據，這些患者接受1 個或多個周期舒尼替尼治療，未發現腎上腺出血或壞死。在本品的多個臨床研究中對近400 例患者進行了ACTH 刺激試驗，在ACTH 刺激試驗基線檢查正常的患者中，1例患者在治療期間發展為持續的ACTH 刺激試驗結果異常，但無法解釋其原因，可能與本品的治療有關。另外11 例ACTH 刺激試驗基線檢查正常的患者，末次檢查結果異常，刺激后可的松峰值為12-16.4μg/dL（正常值>18μg/dL）。沒有臨床證據表明這些患者有腎上腺功能不全。

　　實驗室檢查

　　接受本品治療的患者應在每個治療周期開始時檢查全血細胞計數（CBCs）、血小板計數、血生化（包括血磷）。

　　壞死性筋膜炎

　　曾報告罕見的包括會陰在內的壞死性筋膜炎病例， 部分為致死性。 出現壞死性筋膜炎的患者應終止舒尼替尼治療，并立即接受適當的治療。

　　蛋白尿

　　曾報告蛋白尿和罕見的腎病綜合征病例， 推薦進行基線和定期尿分析， 根據臨床指征進行24小時的尿蛋白后續測定， 監控患者蛋白尿發展或加重。 對中度到重度蛋白尿患者持續舒尼替尼治療的安全性，尚未系統評估。對腎病綜合征患者或降低劑量后尿蛋白≥3 g仍重復出現的患者，終止舒尼替尼治療。

　　低血糖癥

　　舒尼替尼已與有癥狀的低血糖癥有關， 而低血糖癥可能導致意識喪失， 或需要住院治療。在臨床試驗中， 使用舒尼替尼治療的2%的胃腸間質瘤（GIST）和晚期腎細胞癌 （RCC）患者，和約10%的胰腺神經內分泌瘤（pNET）的患者發生低血糖。對于使用舒尼替尼治療胰腺神經內分泌瘤（pNET）的患者，已存在的血糖異常并非發生在所有經歷了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更為嚴重。應在舒尼替尼治療中和停藥后，定期檢查血糖水平。評估是否需要調整抗糖尿病藥物的劑量，以降低低血糖風險。

　　對駕駛和使用機器能力的影響

　　未進行過有關本品對駕駛或操作機械能力影響的研究。 應告知患者在使用舒尼替尼治療期間可能會頭暈。

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　　海得康特別提示

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