【藥品名稱】

　　通用名稱：馬來酸阿法替尼片

　　商品名稱：吉泰瑞 Giotrif

　　英文名稱：Afatinib dimaleate Capsule

孟加拉beacon碧康制藥生產的阿法替尼仿制藥——Afanix

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　　【適應癥】

　　本品適用于以下患者治療：

　　1.具有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)，既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治。

　　2.含鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的非小細胞肺癌(NSCLC）。

　　【規格】

　�。�1）20mg；（2）30mg；（3）40mg；（4）50mg（以阿法替尼計）

　　【用法用量】

　　本品應在經驗豐富的醫生指導下使用。開始治療之前應采用經充分驗證的檢測方法確定EGFR的突變狀態。

　　推薦劑量

　　本品的推薦劑量為40mg，每日一次。目前尚無充分證據支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。

　　本品不應與食物同服。在進食后至少3小時或進食前至少1小時服用本品。（見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。應整片用水吞服。

　　本品應持續治療直至疾病發生進展或患者不能耐受。

　　如果患者發生急性呼吸道癥狀或癥狀惡化，應考慮間質性肺疾病(ILD)，此時應中斷本品治療并等待評估，如果確診ILD，應停用本品，并且必要時采取適當的治療（見[注意事項]）。

　　漏服

　　如果漏服1次本品，患者應當在當天記起時盡快服用，但是，如果距下次服藥時間不到8小時，則不需要額外補充漏服的劑量。

　　腎功能損害患者

　　尚無專門的試驗研究腎功能損害患者服用本品的安全性、藥代動力學以及有效性。基于群體藥代動力學分析（見[藥代動力學]），輕度或中度腎功能損害的患者不必調整起始劑量，不推薦嚴重腎功能損害患者（肌酐清除率＜30mL/min）接受本品治療。

　　肝功能損害患者

　　輕度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能損害患者的阿法替尼暴露量沒有顯著改變（見[藥代動力學]）。輕度或中度肝功能損害患者不必調整起始劑量，尚未在嚴重（Child-Pugh C）肝功能損害患者中研究本品。不推薦該人群接受本品治療。

　　年齡、種族、性別

　　無需基于患者年齡種族或性別調整劑量（見[藥代動力學]）。

　　兒科人群

　　尚未在兒科患者中研究本品的安全性和有效性，因此，不推薦兒童或青少年接受本品治療。

　　因藥物相互作用調整劑量

　　P-精蛋白（P-gp）抑制劑

　　如果需要使用P-精蛋白（P-gp）抑制劑，應采用交替劑量給藥，即P-gp抑制劑給藥與阿法替尼給藥時間盡可能長。P-gp抑制劑應在阿法替尼給藥后6小時（P-gp抑制劑每天兩次給藥）或12小時（P-gp抑制劑每天一次給藥）給藥。對于需要P-gp抑制劑治療的患者，如果不能耐受，可將阿法替尼每日劑量降低10mg。停用P-gp抑制劑后，只要可以耐受，可繼續以之前的劑量治療（見[注意事項]、[藥物相互作用]及[藥代動力學]）。

　　P-精蛋白（P-gp）誘導劑

　　對于需要P-gp誘導劑長期治療的患者，只要可以接受，阿法替尼的每日劑量增加10mg。停用P-gp誘導劑2-3日后，繼續以之前的劑量接受阿法替尼治療（見[藥物相互作用]及[藥代動力學]）。

　　替代給藥方法

　　如果不能吞咽完整藥片，可將阿法替尼片分散于大約100毫升非碳酸飲用水中。不應使用其他液體。將藥片置入水中時不應壓碎，間或攪拌，最長15分鐘，直到藥品分散成極小的顆粒。應立即服下分散液。用大約100毫升水沖洗玻璃杯，然后引用。分散液可也通過胃管給藥。

　　【不良反應】

　　藥物安全性概要

　　不良反應(ADRs)的種類一般均與阿法替尼作用機制即對EGFR的抑制相關。最常見的不良反應為腹瀉和皮膚相關不良事件，以及口腔炎和甲溝炎�？傮w而言，降低劑量可使常見不良反應的發生率降低。

　　對于阿法替尼40mg（每日一次）治療的患者，因藥物不良反應而降低劑量的患者比例LUX-Lung 3 (1200.32)為57％，LUX-Lung 6 (1200.34)為33.1％和LUX-Lung 8 (1200.125)為25％。由于腹瀉和皮疹/痤瘡不良反應導致停藥的患者比例分別為1.3％和0％(LUX-Lung 3)， 0％和2.5％(LUX-Lung 6)以及3.8％和2.0％(LUX-Lung 8)。

　　臨床試驗經驗

　　[注意事項]章節中阿法替尼有臨床意義的不良反應數據是基于入組的4257名患者數據，包括LUX-Lung3（n=229），LUX-Lung8（n=392）和42項研究的3636名腫瘤患者，這些研究中阿法替尼單藥治療或者與其他抗腫瘤藥聯合使用，劑量范圍為日劑量10-70mg或者在其他治療方案中劑量范圍10-160mg。平均的暴露時間為5.5個月�；颊呷巳喊�括多個瘤種，最常見的為非小細胞肺癌，乳腺癌，結直腸癌，腦癌和頭頸癌。

　　在關鍵性LUX-Lung3（1200.32）臨床試驗中，總共229例未接受過EGFR TKI治療的患者以起始劑量40mg每日1次接受本品治療。共有111例患者接受培美曲塞/順鉑治療。接受阿法替尼40mg每日1次治療的患者和接受培美曲塞/順鉑治療的患者藥物不良反應（ADR）的總體發生率相似（100％對比96％）。阿法替尼治療患者與培美曲塞/順鉑治療患者相比，腹瀉（95％對比15％）和皮疹/痤瘡（89％對比6％）發生率更高。57％的阿法替尼患者因發生ADR而減少劑量�？傮w劑量減少會使致常見不良事件頻率降低（即首次減少劑量后，不計原因的腹瀉頻率從96％降至52％）。

　　接受每日1次治療阿法替尼40mg的患者和接受培美曲塞/順鉑治療的患者相比，因ADR終止治療的患者更少（8％對比12％）。在接受阿法替尼治療的患者中，因ADR腹瀉和皮疹/痤瘡而停止治療的患者分別為1.3％和0％。

　　在LUX-Lung6（1200.34）臨床試驗中，總共239例未接受過EGFR TKI治療的患者以起始劑量40mg每日1次接受本品治療。共有113例患者接受吉西他濱/順鉑治療。接受阿法替尼40mg每日1次治療的患者和接受吉西他濱/順鉑治療的患者藥物不良反應（ADR）的總體發生率相似（98.7％對比99.1％）。阿法替尼治療患者與吉西他濱/順鉑治療患者相比，腹瀉（90.0％對比15.0％）和皮疹/痤瘡（81.2％對比9.7％）發生率更高。33.1％的阿法替尼患者因發生ADR而減少劑量。

　　接受每日1次治療阿法替尼40mg的患者和接受吉西他濱/順鉑治療的患者相比，因ADR終止治療的患者更少（10.0％對比39.8％）。在接受阿法替尼治療的患者中，因ADR腹瀉和皮疹/痤瘡而停止治療的患者分別為0％和2.5％。

　　在關鍵性LUX-Lung8（1200.125）臨床試驗中，總共392名鱗狀NSCLC患者以40mg每日1次的起始劑量接受阿法替尼治療，共有395名患者接受150mg每日1次的厄洛替尼治療。首個治療周期（28天）后，39名（10％）患者的阿法替尼劑量遞增至50mg。接受阿法替尼或厄洛替尼治療的患者的ADR中總體發生率分別為93％vs.81％。阿法替尼治療的患者中腹瀉發生率高于厄洛替尼治療的患者（70％對比33％），皮疹/痤瘡發生率兩組相當（67％對比67％）。接受阿法替尼治療的患者中有27％的患者減少劑量，阿法替尼治療的患者有11％的患者因不良反應終止治療，厄洛替尼治療的患者中為5％。

　　阿法替尼日劑量為40mg或50mg的所有NSCLC研究

　　在對EGFR突變或者EGFR突變福集的患者NSCLC臨床試驗中（阿法替尼40mg起始劑量在包括試驗1200.22,1200.32,1200.34,1200.123的497例未經EGFR TKI治療的NSCLC患者中使用，阿法替尼50mg起始劑量在包括試驗1200.23,1200.33，1200.41,1200.42的1638例既往接受過EGFR TKI治療的NSCLC患者中使用）合并分析并評估了本品單藥治療（起始劑量40mg或50mg每日1次）的安全性。這些患者人群中主要組織學類型為肺腺癌。總體上，ADR的類型與阿法替尼對EGFR的抑制模式有關，對患者（本品40mg或50mg每日1次）進行合并分析時，ADR譜與LUX-Lung3是一致的。接受阿法替尼40mg和50mg治療的患者分別為58.8％和53.1％發生CTCAE1級或2級ADR。對于2個不同患者人群的2種劑量，大部分ADR都是CTCAE1級或2級，并可按照[用法用量]和[注意事項]章節中的描述處理。接受阿法替尼40mg或50mg治療的患者分別有38％和41％發生CTCAE3級或4級ADR。CTCAE3級ADR也可按照[用法用量]和[注意事項]章節中的描述處理，這使得兩種起始劑量因ADR終止治療的發生率都很低（7％和11.7％）。

　　在接受40mg起始劑量的患者中，1例（0.2％）發生4級皮疹/痤瘡。在接受50mg起始劑量的患者中，1例（0.1％）發生4級皮疹/痤瘡，同時3例（0.2％）發生4級腹瀉。

　　LUX-Lung8試驗中，對肺鱗狀細胞癌患者以起始劑量40mg接受阿法替尼單藥治療的安全性進行了評估，最常見的ADR與阿法替尼EGFR抑制的作用機制有關，結果與在肺腺癌患者中開展的LUX-Lung3研究結果一致。大部分ADR（65％）都是CTCAE1級或2級。CTCAE3/4級腹瀉發生率9.9％/0.5％。藥物相關CTCAE3級皮疹發生率為5.9％。11％的患者由于ADR導致治療終止。因不計嚴重等級的腹瀉和皮疹/痤瘡而終止治療的患者分別是3.8％和2.0％。

　　上市后經驗

　　以下不良反應在阿法替尼上市后使用中被確認，由于這些不良反應是由不確定樣本量的人群主動報告，因此無法估計其發生率或者確定與藥物暴露的因果關系。

　　·胰腺炎

　　【禁忌】

　　本品禁用于己知對阿法替尼或任何輔料過敏的患者。

　　【注意事項】

　　評估EGFR基因突變狀態

　　開始治療前，須選擇一個經過良好驗證、完善的檢測方法，來評估患者EGFR基因突變狀態，以避免假陰性或假陽性結果。

　　腹瀉

　　腹瀉，包括嚴重腹瀉，在本品治療期間己有報告（見[不良反應]）。腹瀉可導致伴有或不伴有腎功能損害的脫水，在極少的病例中可導致致命結果。腹瀉通常在治療的最初2周內發生。3級腹瀉最常發生于治療的最初6周內。腹瀉的主動管理（包括充足的補液結合抗腹瀉劑，特別是在治療的最初6周內）很重要，并且應在最初出現腹瀉癥狀時就開始。應使用抗腹瀉劑（如洛哌丁胺），如有必要，應將劑量遞增至經批準的最高推薦劑量�；颊邞�隨時可獲取抗腹瀉劑，以便在首次出現腹瀉癥狀時即可開始治療，并持續到腹瀉停止12小時。嚴重腹瀉的患者（持續超過48小時的2級腹瀉或3級腹瀉）需要中斷和減少劑量，或停止本品治療（見[用法用量]）。脫水的患者可能需要經靜脈給予電解質和液體。

　　皮膚相關不良反應

　　在接受本品治療的患者中己經報告了皮疹/痤瘡（見[不良反應]）�？傮w上，皮疹都表現為輕度或中度的紅斑性和痤瘡樣皮疹，可在暴露于日光的部位發生或惡化。對于暴露于日光的患者，建議穿防護衣，和/或使用防曬品。對皮膚病反應進行早期干預（如潤膚劑、抗生素）有利于持續進行阿法替尼治療。

　　伴有持久或嚴重皮膚反應的患者也可能需要暫時中斷治療、減少劑量（見[用法用量]）、接受額外的治療干預、以及轉診至具有管理這些皮膚病反應的經驗的專家處。己經報道了大皰性、皰性以及剝脫性皮膚病，其中極少病例可能是Stevens-Johnson綜合征。如果患者發生嚴重大皰性、皰性或剝脫性皮膚病，應永久停用阿法替尼治療。

　　女性、低體重以及潛在的腎功能損害

　　己經觀察到在女性患者、較低體重患者以及有潛在腎功能損害患者中阿法替尼暴露量更高（見[藥代動力學]）。這可導致發生EGFR介導的不良事件的風險更高，如腹瀉、皮疹/痤瘡和口腔炎。建議密切監測具有這些風險因素的患者。

　　間質性肺疾病（ILD）

　　不同臨床試驗中接受阿法替尼治療的4257例患者中，有1.6％發生間質性肺疾病或者 ILD樣不良反應（例如，肺浸潤、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或過敏性肺泡炎），其中0.4％死亡。亞裔患者（2.3％；38/1657）相比白人患者（1.0％；23/2241）的ILD發生率更高。在LUX-Lung 3中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發生率為1.3％，并導致1％死亡。在LUX-Lung 8中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發生率為0.9％，并導致0.8％的死亡。尚未對有ILD病史的患者進行研究。應對出現肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發燒）急性發作和/或不可解釋惡化的所有患者進行仔細的評估以排除ILD。應中斷本品治療，并對這些癥狀進行研究。如果確診ILD，則應永久停用本品，并且必要時采取適當的治療（見[用法用量]）。

　　嚴重肝功能損害

　　己經報道了有少于1％的患者在本品治療期間發生了肝功能衰竭，包括死亡。在這些患者中，混雜因素包括既存肝病和/或與潛在惡性腫瘤進展相關的合并癥。對于預先存在肝病的患者，建議定期檢查肝功能。肝功能發生惡化的患者可能需要中斷阿法替尼治療（見[用法用量]）。對于在應用本品期間發生嚴重肝功能損害的患者，應停用本品。

　　角膜炎

　　出現急性或惡化的眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛和/或紅眼等癥狀應及時轉診至眼科專家。如果診斷證實有潰瘍性角膜炎，應中斷或停止本品治療。如果診斷是角膜炎，應仔細考量繼續治療的獲益和風險。對于有角膜炎、潰瘍性角膜炎或嚴重干眼癥病史的患者，應慎用本品。使用隱形眼鏡也是角膜炎和潰瘍的風險因素（見[不良反應]）。

　　左心室功能

　　左心室功能不全與HER2抑制有關�，F有的臨床試驗數據未提示本品會對心臟收縮力造成不良影響。但是，尚未在左室射血分數(LVEF)異�；蛴袊乐匦呐K病史的患者中研究本品。對于有心臟風險因素的患者和具有影響LVEF的條件的患者，應當考慮進行心臟監測（包括在基線時和在阿法替尼治療期間評估LVEF)。對于在治療期間發生相關心臟體征/癥狀的患者，應考慮進行心臟監測（包括LVEF評估）。

　　對于射血分數低于正常下限的患者，應考慮心臟科會診及中斷或停止阿法替尼治療。

　　P-糖蛋白（P-gp）相互作用

　　如果在阿法替尼之前給予p-gp強抑制劑，可能會導致阿法替尼暴露量增加，因此應慎用。如果需要使用p-gp抑制劑，應與本品同時給藥或在其之后給藥。與p-gp強誘導劑同時治療可能會減少阿法替尼的暴露量（見[用法用量]、[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。

　　對駕駛和機械操作能力的影響

　　阿法替尼對駕駛和機器操作能力的影響較小。在治療期間，部分患者報告的眼部不良反應（結膜炎，干眼癥，角膜炎），這可能會影響患者駕駛或操作機械的能力。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　妊娠

　　阿法替尼的非臨床研究顯示，當達到（含）母體致死劑量水平時沒有致畸現象。不良改變限于出現明顯毒性劑量水平（見[藥理毒理]）

　　沒有孕婦使用阿法替尼的研究。因此對人體的潛在風險未知。應建議育齡婦女在接受本品期間避免懷孕。治療期間以及末次給藥后至少2周內應采取充分的避孕措施。如果在妊娠期間使用本品或患者在接受本品治療期間懷孕，應告知患者藥物對胎兒的潛在危害。

　　哺乳

　　基于非臨床數據（見[藥理毒理]），阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中，不能排除哺育小孩帶來的風險。應建議母親在接受本品治療時停止母乳喂養。

　　生育

　　尚未對本品進行人體生育力影響的研究。現有的非臨床毒理學數據己發現較高的劑量對生殖器官有影響（見[藥理毒理]）。因此，不能排除阿法替尼治療對人類生育力有不良影響。

　　【兒童用藥】

　　尚未在兒科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推薦兒童或青少年接受本品治療。

　　【老年用藥】

　　無需基于患者年齡、種族或性別調整劑量（見[藥代動力學]）。

　　【藥物相互作用】

　　P-糖蛋白（P-gp）相互作用

　　根據體外試驗數據，阿法替尼是p-gp的一個底物。根據臨床數據，與p-gp抑制劑或誘導劑同時用藥可能會改變阿法替尼的暴露量。藥物相互作用試驗結果證實，只要與本品同時給藥或在其后給藥，p-gp抑制劑（如利托那韋）可安全地與本品聯合使用。如果在本品之前給藥，p-gp強抑制劑（包括但不限于利托那韋、環孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、維拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韋、沙奎那韋和胺碘酮）可能會增加阿法替尼的暴露量，應慎用（見[用法用量]、[注意事項]和[藥代動力學]）。

　　P-gp強誘導劑（包括但不限于利福平、卡馬西平、苯妥因、苯巴比妥或貫葉連翹）可能會減少阿法替尼的暴露量。（見[注意事項]和[藥代動力學]）。

　　食物對阿法替尼的影響

　　本品與高脂餐同服會導致阿法替尼暴露量顯著降低，Cmax降低約50％， AUC0-∞降低約39％。本品不應與食物同服（見[用法用量]和[藥代動力學]）。

　　【藥物過量】

　　癥狀

　　在I期臨床試驗中有限的患者中進行研究的本品最高劑量為160mg，每日1次，連續3日和100mg，每日1次，連續2周。該劑量的不良反應主要是皮膚病（皮疹/痤瘡）和胃腸道事件（特別是腹瀉）。2名各攝入360mg阿法替尼（作為混合服藥的一部分）的健康青少年的藥物過量相關不良反應是惡心、嘔吐、乏力、頭暈、頭痛、腹痛和淀粉酶升高（<1.5倍ULN)。2名受試者都從這些不良事件中恢復。

　　治療

　　阿法替尼藥物過量沒有專門的解毒劑。當懷疑藥物過量時，應停止給予本品，并采取支持治療。

　　如果有指征，可通過催吐或洗胃來清除未吸收的阿法替尼。

　　【貯藏】

　　不超過25 ℃保存，置于兒童不能觸及處。

　　【包裝】

　　PVC/PVDC-鋁泡罩包裝：7片/盒，14片/盒，28片/盒

　　【有效期】

　　36個月