達拉非尼

　　商品名：Tafinlar

　　藥品名：Dabrafenib

　　規　格：75mg

　　適應癥：黑色素瘤

　　【研發公司】葛蘭素史克

　　【通用名】Dabrafenib

　　【商品名】Tafinlar

　　2013年5月，FDA批準兩藥作為單藥治療不可切除的或轉移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性類型皮膚癌和是來自皮膚疾病主要死亡病因。美國國家癌癥研究所估計2013年76690 美國人將被診斷有黑色素瘤和9480人將死于此病。

　　2014年1月10日美國食品藥品監督管理局(FDA)批準Mekinist (曲美替尼[trametinib])與Tafinlar (達拉非尼[dabrafenib])聯用治療有不可切除的(不能用外科去除)和轉移(晚期)晚期黑色素瘤患者。

　　【使用限制】TAFINLAR不適用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治療。

　　【用法用量】

　　(1)開始用TAFINLAR治療前確證在腫瘤標本中存在BRAF V600E突變。

　　(2)推薦劑量是150mg口服每天2次在進餐前至少1小時或后至少2小時服用。

　　【禁忌證】無。

　　【注意事項】

　　(1)新原發性皮膚惡性疾病：開始治療前，用治療時每3個月和終止TAFINLAR后直至6個月進行皮膚學評價。

　　(2)在BRAF野生型黑色素瘤中促腫瘤：用BRAF抑制劑可能發生細胞增殖增加。

　　(3)嚴重發熱性藥物反應：不用TAFINLAR如發熱≥101.3°F或發生并發發熱。

　　(4)高血糖：預先存在糖尿病或高血糖患者中監，視血清糖水平。

　　(5)葡萄膜炎和虹膜炎：常規監，視患者視力癥狀。

　　(6)葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏：嚴密監，視溶血性貧血。

　　(7)胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告生殖潛力女性對胎兒潛在風險。TAFINLAR可能使激素避孕藥療效較低和應使用另外避孕方法。

　　【不良反應】對TAFINLAR最常見不良反應(≥20%)是角化過度，頭痛，發熱，關節炎，乳頭狀瘤，脫發，和掌跖紅腫疼痛綜合征。

　　【藥物相互作用】

　　(1)不建議同時給予CYP3A4或CYP2C8的強抑制劑。

　　(2)不建議同時給予強CYP3A4或CYP2C8誘導劑。

　　(3)增加胃pH藥物可能減低dabrafenib濃度。

　　(4)與藥物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP2B6的敏感底物同時使用可能導致這些藥物療效喪失。

　　【在特殊人群中使用】

　　(1)哺乳母親：終止藥物或哺乳.

　　(2)有生殖潛能女性和男性：忠告女性患者治療期間和終止治療后4周使用高效避孕。忠告男性患者對受損的精子發生的潛能。

　　【副作用】

　　接受曲美替尼與Tafinlar聯用參加者報道的最常見副作用包括發熱，畏寒，疲倦，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，外周性水腫(手和足腫脹)，咳嗽，頭痛，關節痛，夜汗，食欲減低，便秘和肌肉痛。臨床試驗期間，當曲美替尼與Tafinlar聯合使用發熱的發生率和嚴重程度增加。

　　嚴重副作用包括出血，凝塊形成，心衰，皮膚問題和眼問題。Tafinlar的嚴重副作用之一—皮膚新鱗狀細胞癌的發展—當藥物與曲美替尼聯合使用時減少；這與這些兩個藥物在靶向分子通路的作用一致。在本試驗聯用時疲乏鱗狀細胞癌發生率為7%與之比較用單藥時19%。其他臨床意義副作用包括腎受損。

　　【生物活性】Dabrafenib (GSK2118436)是一種突變型BRAFV600特異性抑制劑，IC50為0.8nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。

　　【體外研究】Dabrafenib對Raf激酶具有選擇性，對B-Raf的活性比其它測試過的91%的激酶高400倍。

　　Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶，導致ERK磷酸化降低和抑制細胞的增值，在特異性編碼突變的B-RafV600E的癌細胞中細胞停滯在G1期。

　　【體內研究】Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突變的黑色素瘤（A375P）的生長，在免疫受損小鼠中皮下注射結腸癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同樣能抑制腫瘤生長。