ZELBORAF™ (vemurafenib)口服片

　　美國初始批準：2011年8月17日；

　　公司：Plexxikon Inc. HOFFMAN-LA ROCHE

　　適應證和用途

　　ZELBORAF™是一種激酶抑制劑適用于有不可切除或轉移黑色素瘤有用FDA-批準的檢驗檢測BRAFV600E突變患者的治療。

　　使用限制：有野生型BRAF黑色素瘤患者中建議不使用ZELBORAF。

　　劑量和給藥方法

　　（1）推薦劑量：960 mg口服bid。

　　（2）接近12小時間隔給予ZELBORAF有或無進餐。

　　（3）應用一杯水完整吞服ZELBORAF。不應咀嚼或壓碎ZELBORAF。

　　（4）癥狀性不良藥物反應的處理可能需要減低劑量，中斷治療，或終止ZELBORAF治療。不建議減低劑量導致劑量低于480 mg。

　　劑型和規格

　　膜衣片：240 mg

　　禁忌證

　　無

　　警告和注意事項

　　（1）24%患者中發生皮膚鱗狀細胞癌(cuSCC)。治療開始前和當用治療時每2個月進行皮膚學評價。切除處理和繼續治療不調整劑量。

　　（2）治療期間和再次開始治療時曾報道嚴重超敏反應，包括過敏反應。經受嚴重超敏反應患者中終止ZELBORAF。

　　（3）曾報道嚴重皮膚學反應，包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解。經受嚴重皮膚學反應患者中終止治療。

　　（4）曾報道QT延長。治療前和調整劑量后監視ECG和電解質。在第15天，治療頭3個月期間每3個月，其后每3個月，或更常如臨床指示時監視ECGs。如QTc超過500 ms，短暫中斷ZELBORAF，校正電解質異常，和控制對QT延長風險因子。

　　（5）可能發生肝實驗室異常。治療開始前和治療期間每月，或當臨床指示時監視肝酶和膽紅素。(5.5)

　　（6）曾報道光敏性。服用ZELBORAF時建議患者避免暴露陽光。

　　（7）曾報道嚴重眼科反應，包括葡萄膜炎，虹膜炎和視網膜靜脈阻塞。對眼科反應常規監視患者。

　　（8）曾報道新原發性惡性黑色素瘤。切除處理，和繼續治療無劑量調整。如上所述，進行皮膚學監視。

　　（9）妊娠：可能致胎兒危害. 忠告婦女對胎兒潛在風險.

　　（10）為了選擇適于ZELBORAF治療患者，用一種FDA-批準的檢驗BRAF突變。尚未在有野生型BRAF黑色素瘤患者中研究ZELBORAF的療效和安全性。

　　不良反應

　　最常見不良反應(≥ 30%)是關節痛，皮疹，脫發，疲乏，光敏反應，惡心，瘙癢和皮膚乳頭狀瘤。

　　藥物相互作用

　　（1）CYP底物：建議不要的同時使用ZELBORAF與被CYP3A4，CYP1A2或CYP2D6代謝治療窗狹窄藥物。如不能避免共同給藥，謹慎對待和考慮減低同時CYP1A2或CYP2D6底物藥物的劑量。

　　（2）ZELBORAF可能增加同時給藥華法林[warfarin]暴露。當ZELBORAF與華法林同時使用時謹慎對待和考慮另外INR監視。

　　特殊人群中使用

　　1 妊娠

　　妊娠類別D [見警告和注意事項(5.9)].

　　根據其作用機制ZELBORAF當給予妊娠婦女可能致胎兒危害。

　　揭示Vemurafenib在大鼠胚胎/胎鼠中在劑量達250 mg/kg/day(根據AUC約人臨床暴露1.3倍)或兔胚胎/胎兔劑量達450 mg/kg/day (根據AUC約人臨床暴露0.6倍)沒有致畸胎性證據。胎畜藥物水平為母畜水平的35%，表明vemurafenib有從母畜透過致發育中胎畜的潛能。在妊娠婦女中沒有適當和對照良好的研究。應建議育齡潛能婦女和男性在ZELBORAF治療期間和終止ZELBORAF后至少2個月使用適當避孕措施。如妊娠期間使用該藥或如患者服用該藥是成為妊娠，應忠告患者對胎兒潛在危害。

　　2 哺乳母親

　　不知道vemurafenib是否排泄至人乳汁。因為許多藥物排泄至人乳汁和因為在哺乳嬰兒中來自ZELBORAF 潛在嚴重不良反應，應做出決定是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。

　　3 兒童使用

　　尚未確定低于18歲兒童患者的安全性和療效。

　　4 老年人使用

　　在試驗1中94/336例(28%)有不可切除或轉移黑色素瘤用ZELBORAF治療患者是 ≥ 65歲。老年患者(≥ 65 歲) 可能更容易經受某些不良反應，包括皮膚鱗狀細胞癌，惡心，食欲減退，周邊水腫，角化棘皮瘤和心房纖顫。老年人與較年輕患者比較ZELBORAF對總生存，無進展生存和最佳總緩解率的影響相似。

　　5 性別

　　在女性中比男性報道更頻的3級不良事件是皮疹，關節痛，光敏性和肌酐增加。在男性中比女性報道更頻的3級不良事件是角化棘皮瘤，堿性磷酸酶增加和總膽紅素增加。

　　6 肝受損

　　對預先存在輕和中度肝受損患者無需調整起始劑量。在用來自轉移黑色素瘤患者臨床試驗數據群體藥代動力學分析，預先存在輕和中度肝受損不影響vemurafenib的表觀清除率。從臨床試驗可得到來自僅3例患者有預先存在嚴重肝受損臨床和藥代動力學數據，和根據有限資料，不能確定調整起始劑量的潛在需要。有預先存在嚴重肝受損患者應謹慎使用ZELBORAF[見臨床藥理學(12.3)]。

　　7 腎受損

　　對預先存在輕和中度腎受損患者無需調整起始劑量。在用來自轉移黑色素瘤患者臨床試驗數據群體藥代動力學分析，預先存在輕和中度腎受損不影響vemurafenib的表觀清除率。從臨床試驗可得到來自1例患者有預先存在嚴重腎受損臨床和藥代動力學數據，和根據有限資料，不能確定調整起始劑量的潛在需要。有預先存在嚴重腎受損患者應謹慎使用ZELBORAF[見臨床藥理學(12.3)]。

　　如何供應/貯存

　　ZELBORAF(vemurafenib)以240 mg膜衣片供應一側凹有VEM，在單個瓶中120片。以下是可得到的包裝：

　　NDC 50242-090-01

　　貯存和穩定性：貯存在室溫20°C - 25°C (68°F - 77°F)；外出時允許15°C和30°C間(59°F和86°F), 見USP控制室溫。貯存在原始包裝，蓋密封。