卡比替尼

　　商品名：Cotellic

　　藥品名：Cobimetinib

　　規　格：20mg

　　適應癥：黑色素瘤

　　【藥物名】Cobimetinib

　　【商品名】Cotellic

　　【美國初次批準】2015年11月10日

　　【類別】蛋白激酶抑制劑

　　【靶點】MEK

　　【分子結構】  分子式：C46H46F6I2N6O8  (2C21H21F3IN3O2 ·C4H4O4)  分子量為：1178.71

　　【生產公司】羅氏子公司基因泰克

　　【適應癥】

　　Cotellic聯合威羅菲尼用于BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉移性的黑色素瘤患者的治療。

　　使用限制：不適用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治療。

　　【劑量和藥物管理】

　�。�1）患者選擇：患者存在BRAF V600E或V600K突變。（2）推薦劑量：Cotellic的推薦劑量是在28天-療程的第1-21天每天1次60 mg（3片，20mg/片）口服給藥給藥，直至疾病進展或不耐受；可與食物同時服用或不與食物同時服用；當丟失一劑量或因為嘔吐丟失一劑量，則再當天無需服用額外劑量，下一劑量照常服用。（3）與CYP3A抑制劑同時給藥的劑量調整：

　　避免中度/強度CYP3A抑制劑和Cotellic同時給藥。如對正在服用Cotellic 60 mg患者不可避免短期(14天或更短)內與中度CYP3A抑制劑同時服用，則減少Cotellic劑量至20 mg。當停止中度CYP3A抑制劑給藥后，可Cotellic劑量到60 mg。使用另一種中度/強度CYP3A抑制劑時，減少Cotellic劑量至40 mg或20 mg。（4）根據不良反應進行劑量調整。

　　【劑型和規格】

　　口服片劑：20 mg（每瓶63片），白色圓形的膜包衣片劑，在一側凹陷處標記有“COB”；NDC 50242-717-01

　　【禁忌癥】

　　無。

　　【警告和注意事項】

　　（1）原發惡性腫瘤：Cotellic可引發皮膚惡性腫瘤和非皮膚惡性腫瘤。密切監測患者的癥狀。對皮膚惡性腫瘤：在治療開始前和治療中每2個月進行一次皮膚學評價并及時處理；當與威羅菲尼聯合給藥時，暫停Cotellic給藥，并進行皮膚學監測6個月。非皮膚惡性腫瘤：密切監測患者的體征和癥狀。

　�。�2）出血：Cotellic可引發出血，包括關鍵區域或器官的癥狀性出血。對出血癥狀進行劑量調整。

　�。�3）心肌病：Cotellic可能引發心肌病，被定義為在左室射血分量(LVEF)下降癥狀性和無癥狀性。尚未確定LVEF基線或低于機構正常低限(LLN)或低于50%患者的安全性。在開始Cotellic治療前，開始治療后的1個月以及隨后的每三個月進行一次LVEF評估。當出現左心室功能障礙時進行劑量調整（中斷給藥、減少給藥劑量或終止給藥）。在劑量減少或中斷后從新開始給藥，須在開始后的2周、4周、10周、16周以及隨后的臨床需要時進行LVEF評估。

　�。�4）嚴重皮膚學反應：Cotellic可能引發嚴重皮疹和其他皮膚反應。對不良反應進行劑量調整中斷給藥、減少給藥劑量或終止給藥）。

　　（5）嚴重視網膜病和視網膜靜脈阻塞：Cotellic可能引發眼毒性，包括嚴重視網膜病(視網膜層下積液)。對出現視力障礙的患者定期進行眼科評估，如嚴重視網膜病被診斷，暫停給藥，直至視覺癥狀改善。

　　（6）肝毒性：Cotellic可能引發肝毒性。在治療前、治療期間每月以及根據臨床需要更頻繁的進行檢測進行肝功能檢測。

　　（7）橫紋肌溶解綜合征：Cotellic可能引發橫紋肌溶解綜合征。在治療前、治療期間定期以及根據臨床需要進行血清CPK和肌酐水平檢測。并根據檢測結果或不良反應的程度進行劑量調整。

　�。�8） 嚴重光敏感性：Cotellic可引發光敏性，包括嚴重病例。忠告應避免皮膚在陽光下暴露，在戶外活動時需要穿防護服并涂抹廣譜UVA/UVB 防曬霜和護唇膏(SPF ≥30)。不能耐受2級或更高光敏性患者，進行劑量調整。

　�。�9） 胚胎-胎兒毒性：Cotellic可導致胎兒毒性。忠告生殖潛能的女性治療期間和完成治療后2周內須采取有效的避孕措施。

　　【不良反應】

　　嚴重不良反應包括：原發性皮膚惡性腫瘤、出血、嚴重皮膚學反應、嚴重視網膜病和視網膜靜脈阻塞、肝毒性、橫紋肌溶解綜合征、嚴重光敏感性、胚胎-胎兒毒性。

　　【藥物相互作用】

　�。�1）強或中度CYP3A抑制劑對Cobimetinib的影響：

　　避免中度/強度CYP3A抑制劑和Cotellic同時給藥。如對正在服用Cotellic 60 mg患者不可避免短期(14天或更短)內與中度CYP3A抑制劑同時服用，則減少Cotellic劑量至20 mg。當停止中度CYP3A抑制劑給藥后，可Cotellic劑量到60 mg。使用另一種中度/強度CYP3A抑制劑時，減少Cotellic劑量至40 mg或20 mg。（2） 強或中度CYP3A誘導劑對Cobimetinib的影響：

　　COTELLIC與一種強CYP3A誘導劑的共同給藥可能減低cobimetinib全身暴露超過80%和減低其療效。避免同時使用COTELLIC和強或中度CYP3A誘導劑，包括但不限于卡馬西平，依非韋倫，苯妥英，利福平和圣約翰草。

　　【在特殊人群中的使用】

　�。�1）妊娠期：根據動物生殖研究發現和其作用機制，當給予妊娠婦女COTELLIC可能致胎兒危害。忠告妊娠婦女Cotellic對胎兒潛在的風險。

　�。�2）哺乳期：尚未明確Cotellic是否存在于人乳汁中以及哺乳對嬰兒的影響。考慮到Cotellic具有潛在的嬰兒毒性，忠告哺乳期婦女在治療期間和完成治療后的2周內不要哺乳。

　�。�3） 生殖潛能女性和男性：避孕-女性：在治療期間和完成治療后的2周內須采取有效的避孕措施。不孕不育-女性和男性：動物研究發現，Cotellic可能造成生殖潛力的女性和男性的生育力降低。

　　（4）兒童使用：尚未在兒童患者確定COTELLIC的安全性和有效性。

　�。�5）老年人使用：未研究。（6）肝受損：未曽在有中度或嚴重肝受損患者中研究cobimetinib的藥代動力學。根據群體藥代動力學分析結果建議對有輕度肝受損患者(總膽紅素低于或等于ULN和AST大于ULN或總膽紅素 >ULN但≤ ULN的1.5倍和任何AST)無劑量調整。

　�。�7）腎受損：:在有腎受損患者未曾進行專門藥代動力學試驗。根據群體藥代動力學分析結果建議對輕度至中度腎受損(CLcr 30至89 mL/min)無劑量調整。對有嚴重腎受損患者未曾確定推薦劑量。

　　【藥物過量】

　　沒有COTELLIC藥物過量的信息。

　　【藥物成分】

　　活性成分：每20 mg片含22 mg cobimetinib富馬酸鹽非活性成分：片芯：微晶纖維素，乳糖一水化物, 羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂。涂層：聚乙烯醇，二氧化鈦，聚乙二醇3350，滑石。

　　【藥物機制】

　　Cobimetinib是一種絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的可逆性抑制劑/細胞外信號調節激酶 1(MEK1)和MEK2。MEK蛋白是細胞外信號相關激酶(ERK)通路上游調節劑，它促進細胞增殖。BRAF V600E和V600K突變導致BRAF通路其中包括MEK1和MEK2的組成性激活。在植入表達BRAF V600E腫瘤細胞系中，cobimetinib抑制腫瘤細胞生長。

　　Cobimetinib和威羅菲尼靶向在RAS/RAF/MEK/ERK通路兩個不同的激酶。與任一個單藥比較，在體外cobimetinib和威羅菲尼的共同給藥導致增高的凋亡和在小鼠植入隱藏BRAF V600E 突變腫瘤細胞系減慢腫瘤生長。在一個體內小鼠植入模型Cobimetinib還阻止威羅菲尼-介導的野生型BRAF腫瘤細胞系生長增強。

　　【藥品儲存】

　　在室溫下儲存，溫度低于30°C(86°F)。