曲貝替定

　　商品名：yondelis

　　藥品名：trabectedin

　　規　格：1mg

　　適應癥：軟組織肉瘤

　　藥品說明書

　　1適應證和用途

　　YONDELIS?是適用為有不可切除或轉移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤接受一種以前含蒽環類藥物方案患者的治療[見臨床研究(13)]。

　　2劑量和給藥方法

　　2.1推薦劑量和時間表

　　推薦劑量是1.5 mg/m2作為一個靜脈輸注歷時24小時通過一個中央靜脈線每21天(3周)給藥，直至疾病進展或不肯接受毒性，有正常膽紅素和AST或ALT低于或等于2.5倍正常上限患者。

　　有血清膽紅素水平機構正常上限以上患者沒有YONDELIS的推薦劑量[見警告和注意事項(5.3)和臨床藥理學(11.3)]。

　　2.2預先藥物

　　YONDELIS每次劑量前30分鐘靜脈給予地塞米松20mg。

　　2.3劑量調整

　　對以下永遠終止YONDELIS：

　　持續不良反應需要延遲給藥超過3周

　　不良反應需要劑量減低以后YONDELIS給予在1.0mg/m2

　　嚴重肝功能異常(以下所有：膽紅素正常上限兩倍AST或ALT正常上限三倍與堿性磷酸酶低于正常上限兩倍)在以前治療療程

　　在表1中列出為不良反應推薦劑量調整。一旦減低，在隨后治療療程YONDELIS的劑量不應被增加。對YONDELIS劑量減低為：

　　首次劑量減低：YONDELIS 1.2mg/m2每3周

　　第二次劑量減低：YONDELIS 1.0mg/m2每3周

　　2.4對給藥制備

　　YONDELIS是一種細胞毒藥物。遵循適用的特殊處置和遺棄操作。

　　用無菌術，注射20 mL注射用無菌水，USP至小瓶。搖動小瓶直至完全溶出。重建溶液是清澈，無色到淡棕黃色，和含0.05mg/mL的曲貝替定。

　　進一步稀釋前觀察有無顆粒物質和變色。如觀察到顆�；蜃兩�遺棄小瓶。

　　重建后立即，抽吸計算體積的曲貝替定和進一步稀釋在500mL的0.9%氯化鈉，USP或5%葡萄糖注射液，USP。

　　YONDELIS與其他藥物不要混合。

　　重建冰凍干燥粉的30小時內遺棄任何剩余溶液。

　　稀釋的YONDELIS液與I型無色玻璃小瓶，聚氯乙烯(PVC)和聚乙烯(PE) 袋和管，PE和聚丙烯(PP)混合袋，聚醚砜(PES)在線濾膜，鈦，鉑金或塑料端口，有機硅和聚氨酯導管，和有PVC，PE，或PE/PP制造接觸表面泵是兼容的。

　　2.5給藥

　　歷時24小時通過一個中央靜脈線輸注重建，稀釋的溶液用一個輸注組件與一個0.2微米聚醚砜在線濾膜以減少暴露于制備溶液期間可能被引入不定病原體的風險。

　　開始重建的30小時完成輸注。遺棄重建產品或輸注溶液的任何未使用部分。

　　3劑型和規格

　　注射用：1mg，為重建在單劑量小瓶中冰凍干燥粉。

　　4禁忌證

　　有已知對曲貝替定嚴重超敏性，包括過敏反應，患者禁忌YONDELIS。

　　5警告和注意事項

　　5.1中性粒細胞減少敗血癥

　　用YONDELIS可能發生中性粒細胞減少敗血癥，包括致命性病例。在試驗1中，根據實驗室值3或4級中性粒細胞減少的發生率，接受YONDELIS患者為43%(161/378)。至3或4級中性粒細胞減少首次出現中位時間是16天(范圍：8天至9.7個月)；至中性粒細胞減少完全解決中位時間為13天(范圍：3天至2.3個月)。發熱性中性粒細胞減少(發熱≥38.5°C有3或4級中性粒細胞減少) 發生在18例(5%)用YONDELIS治療患者。10例(2.6%)患者經受中性粒細胞減少敗血癥，其中5例有發熱性中性粒細胞減少，在4例患者(1.1%)是致命的。

　　每劑YONDELIS給藥前和治療療程自始至終定期地評估嗜中性計數。對嗜中性計數低于1500細胞/微升在給藥天不給YONDELIS。對在以前療程威脅生命或延長，嚴重中性粒細胞減少永久減少YONDELIS的劑量[見劑量和給藥方法(2.3)]。

　　5.2橫紋肌溶解綜合征

　　YONDELIS可能致橫紋肌溶解綜合征和肌肉骨骼毒性。在試驗1中，接受YONDELIS的378例患者3例(0.8%)發生橫紋肌溶解綜合征導致死亡。接受YONDELIS的378例患者中122例(32%)發生肌酸磷酸激酶(CPK)升高，包括24例患者(6%)CPK升高3或4級，與之比較接受氮烯咪胺172例患者15例(9%)有任何CPK升高，包括 1例患者(0.6%)有3級CPK升高。 在24例患者接受YONDELIS中有3或4級CPK升高，腎衰竭發生在11例患者(2.9%); 橫紋肌溶解綜合征有腎衰竭并發癥發生在4 /11例患者(1.1%)。至首次出現3或4級CPK升高中位時間是2個月(范圍：1至11.5個月)。至完全解決中位時間是14天(范圍：5天至1個月)。

　　每次給予YONDELIS前評估CPK水平。對血清CPK水平超過正常上限2.5倍不給YONDELIS。對橫紋肌溶解綜合征永遠終止YONDELIS [見劑量和給藥方法(2.3)]。

　　5.3肝毒性

　　用YONDELIS可能發生肝毒性，包括肝衰竭。在試驗1中沒有納入有血清膽紅素水平正常上限以上或AST或ALT水平>2.5×ULN患者。在試驗1中，接受YONDELIS患者中3-4級升高的肝功能測試(被定義為ALT，AST，總膽紅素，或堿性磷酸酶致升高)的發生率為35%(134/378)。至ALT或AST 3-4級升高的發展中位時間為29天(范圍：3天至11.5個月)。在134有肝功能檢查結果[LFTs]的3-4級升高患者中，114例(85%)經歷完全解決，至完全解決中位時間13天(范圍：4天至4.4個月)。

　　在試驗1中，接受YONDELIS患者藥物-誘發肝損傷的發生率(被定義為ALT或AST中同時升高超過正常上限三倍，堿性磷酸酶低于正常上限兩倍，和總膽紅素至少正常上限兩倍)為1.3%(5/378)。接受YONDELIS患者.ALT或AST升高大于ULN八倍發生在18%(67/378)。

　　每次給予YONDELIS以前評估肝功能測試[LFTs]。根據肝功能測試[LFT]異常的嚴重程度和時間，用治療中斷，劑量減低，或永久終止處理升高的LFTs[見劑量和給藥方法(2.3)]。

　　5.4心肌病變

　　用YONDELIS可能發生心肌病變包括心衰，充血性心衰，射血分量減低，舒張功能障礙，或右心功能不全。在試驗1中，患者基線時有紐約心臟協會II至IV級心力衰竭病史或異常的左室射血分量(LVEF)是不合格。在試驗1中，在23例(6%)接受YONDELIS患者和接受氮烯咪胺四例患者(2.3%)中發生心肌病變。在15例患者(4%)接受YONDELIS和2例(1.2%)接受氮烯咪胺患者中發生3或4級心肌病變;在1例(0.3%)接受YONDELIS患者發生心肌病變導致死亡而接受氮烯咪胺患者沒有。接受YONDELIS患者至3或4級心肌病變發展中位時間為5.3個月(范圍：26天至15.3個月)。

　　在YONDELIS起始前和在2-至3-間隔其后直至YONDELIS被終止通過超聲心動圖或多閘極采集(MUGA)掃描[multigated acquisition(MUGA) scan]評估左室射血分量(LVEF)。對LVEF低于正常下限不給YONDELIS。對癥狀性心肌病變或持久左室功能不全在3周內不能恢復至正常下限永遠終止YONDELIS[見劑量和給藥方法(2.3)]。

　　5.5外滲導致組織壞死

　　YONDELIS的外滲可能發生導致需要清創組織壞死。組織壞死的證據可能發生外滲后超過1 周。對YONDELIS的外滲沒有特異性抗毒物。通過一個中央靜脈線給予YONDELIS [見劑量和給藥方法(2.5)]。

　　5.6胚胎胎兒毒性

　　根據其作用機制，當給予一位妊娠婦女YONDELIS可能致胎兒危害。忠告生殖潛能女性治療期間使用有效避孕和YONDELIS末次劑量后共至少2個月。忠告有生殖潛能女性伴侶的男性治療期間使用有效避孕和YONDELIS末次劑量后共至少5個月[見特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

　　6不良反應

　　在說明書其他節這更詳細討論以下不良反應：

　　過敏反應[見禁忌證(4)]

　　中性粒細胞減少敗血癥[見警告和注意事項(5.1)]

　　橫紋肌溶解綜合征[見警告和注意事項(5.2)]

　　肝毒性[見警告和注意事項(5.3)]

　　心肌病變[見警告和注意事項(5.4)]

　　外滲導致組織壞死[見警告和注意事項(5.5)]

　　6.1臨床研究經驗不良反應

　　因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。

　　下面描述數據反映暴露于YONDELIS在755例患者有軟組織肉瘤包括197例(26%)患者暴露于YONDELIS共大于或等于6個月和57(8%)患者暴露于YONDELIS共大于或等于1年。YONDELIS的安全性是在6項開放，單臂試驗，其中377例患者接受YONDELIS和一項開放，隨機化，陽性-對照臨床試驗其中378例患者接受YONDELIS(試驗1)被評價。所有患者接受YONDELIS在推薦給藥方案1.5 mg/m2給予作為一個靜脈輸注歷時24小時每3周1次(q3wk，24-h)。中位年齡為54歲(范圍：18至81歲)，63%為女性，和所有患者有轉移軟組織肉瘤。

　　表2和3分別展示選定的不良反應和實驗室異常，在試驗1中觀察到，一項開放，隨機化(2:1)，陽性對照試驗其中550例患者有以前治療過平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤(去分化，黏液樣圓形細胞，或多形性)接受YONDELIS 1.5 mg/m2靜脈輸注歷時24小時每3周1次(n=378)或氮烯咪胺1000 mg/m2靜脈輸注歷時20至120分鐘每3周1次(n=172)[見臨床研究(13)]。所有用YONDELIS治療患者被要求YONDELIS輸注的開始前30分鐘接受地塞米松20 mg靜脈注射。

　　在試驗1中，患者以前曾用一種蒽環類藥物-和含異環磷酰胺方案或用一種含蒽環類藥物方案和一種另外細胞毒化療方案治療過。試驗排除患者有已知的中樞神經系統轉移，升高的血清膽紅素或現在慢性肝病，例如硬化或活動性肝炎，和6個月內心肌梗死病史，紐約心臟協會II至IV級心衰病史，或基線時異常的左室射血分數。在試驗1中患者中位年齡為57歲(范圍：17至81歲)，有69%女性，77%白種人，12%黑種人或非洲美國人，4%亞裔，和<1%美國印地安或阿拉斯加原住民。暴露于曲貝替定的中位時間是13周(范圍：1至127周)有30%患者暴露于YONDELIS共大于6個月和7%患者暴露于YONDELIS共大于1年。

　　在試驗1中，不良反應導致YONDELIS的永久終止發生在26%(98/378)患者; 最常見是增加的肝測試(被定義為ALT，AST，堿性磷酸酶，膽紅素)(5.6%)，血小板減少(3.4%)，疲乏(1.6%)，增加的肌酸磷酸激酶(1.1%)，和減低的射血分量(1.1%)。用YONDELIS治療患者發生42%(158/378)不良反應導致劑量減低；最常見是增加的肝測試(24%)，中性粒細胞減少(包括發熱性中性粒細胞減少)(8%)，血小板減少(4.2%)，疲乏(3.7%)，增加的肌酸磷酸激酶(2.4%)，惡心(1.1%)，和嘔吐(1.1%)。用YONDELIS治療患者52%(198/378)不良反應導致劑量中斷；最常見是中性粒細胞減少(31%)，血小板減少(15%)，增加的肝測試(6%)，疲乏(2.9%)，貧血(2.6%)，增加的肌酐(1.1%)，和惡心(1.1%)。

　　最常見不良反應(≥20%)是惡心，疲乏，嘔吐，便秘，食欲減退，腹瀉，周邊水腫，呼吸困難，和頭痛。最常見實驗室異常(≥20%)是在AST或ALT中增加，增加的堿性磷酸酶，低白蛋白血癥，增加的肌酐，增加的肌酸磷酸激酶，貧血，中性粒細胞減少，和血小板減少。

　　在<10%有軟組織肉瘤患者(N=755)接受YONDELIS觀察到的其他臨床上重要不良反應是：

　　神經系統疾�。褐苓吷窠洸∽儯�感覺異常，感覺遲鈍。

　　呼吸，胸，和縱隔疾�。悍嗡ㄈ�。

　　7藥物相互作用

　　7.1細胞色素CYP3A抑制劑的影響

　　YONDELIS與酮康唑[ketoconazole]，一種強CYP3A抑制劑的共同給藥，增加曲貝替定的全身暴露66%。在用YONDELIS患者避免使用強CYP3A抑制劑(如，口服酮康唑，伊曲康唑[itraconazole]，泊沙康唑[posaconazole]，伏立康唑[voriconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，泰利霉素[telithromycin]，茚地那韋[indinavir]，洛匹那韋[lopinavir]，利托那韋[ritonavir]，波普瑞韋[boceprevir]，奈非那韋[nelfinavir]，沙奎那韋[saquinavir]，特拉匹韋[telaprevir]，奈法唑酮[nefazodone]，考尼伐坦[conivaptan])。YONDELIS 治療期間避免用柚子或柚子汁。如必須使用為短期使用一種強CYP3A抑制劑(即，低于14天)，YONDELIS輸注1周后給予強CYP3A抑制劑，和下一次YONDELIS輸注前那天終止它[見臨床藥理學(11.3)]。

　　7.2細胞色素CYP3A誘導劑的影響

　　YONDELIS與利福平[rifampin]，一種強CYP3A誘導劑的共同給藥，減低曲貝替定的全身暴露31%。避免給予強CYP3A誘導劑(如，利福平，苯巴比妥[phenobarbital]，圣約翰草[St. John’s wort])至正在用YONDELIS患者[見臨床藥理學(11.3)].

　　8特殊人群中使用

　　8.1妊娠

　　風險總結

　　根據其作用機制，當妊娠時給藥曲貝替定可能致胎兒危害[見臨床藥理學(11.1)]。妊娠使用YONDELIS沒有可得到數據。未曽在動物用曲貝替定進行相關劑量生殖和發育研究；但是在妊娠大鼠證實曲貝替定的胎盤轉運。忠告妊娠婦女對胎兒潛在危害。不知道對適用人群主要出生缺陷和流產背景風險；但是，在美國一般人群的主要產生缺陷和臨床上認可妊娠的流產的背景風險分別是2至4%和15至20%。

　　8.2哺乳

　　風險總結

　　曲貝替定在人乳汁中存在，the effects對哺乳喂養嬰兒的影響，或對乳汁生成的影響沒有數據。因為在哺乳喂養嬰兒中來自YONDELIS 對嚴重不良反應的潛能，忠告一位哺乳婦女在用YONDELIS治療期間終止哺乳。

　　8.3生殖潛能的女性和男性避孕

　　女性

　　忠告生殖潛能女性患者YONDELIS期間和末次劑量后共2個月使用有效避孕[見特殊人群中使用(8.1)]。

　　男性

　　YONDELIS可能損傷精子，導致可能的遺傳和胎兒畸形。忠告有生殖潛能女性性伴侶男性YONDELIS期間和末次劑量后共5個月使用有效避孕[見非臨床毒理學(12.1)]。

　　不孕不育

　　YONDELIS可能導致在男性和女性減低的生育力[見非臨床毒理學(12.1)]。

　　8.4兒童使用

　　尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。

　　8.5老年人使用

　　YONDELIS的臨床研究沒有包括足夠數量年齡65和以上受試者以確定他們的反應是否不同于較年輕受試者。

　　8.6肝受損

　　未曽在有總膽紅素大于正常上限患者中評價曲貝替定的藥代動力學[見臨床藥理學(11.3)]。

　　8.7 腎受損

　　有輕度[肌酐清除率(CLcr)60-89 mL/min]或中度(CLcr的30-59 mL/min)腎受損患者建議無劑量調整。

　　有嚴重腎受損(CLcr<30 mL/min)或腎病終末期患者未曽評價曲貝替定的藥代動力學[見臨床藥理學(12.3)]。

　　9藥物過量

　　對YONDELIS沒有特異性抗毒物。預計血液透析不增強YONDELIS的消除因為曲貝替定是高度結合至血漿蛋白(97%)和不顯著地腎排泄。

　　10一般描述

　　曲貝替定是一種烷化劑有化學名(1’R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-5-(acetyloxy)-3′,4′,6,6a,7,13,14,16-octahydro-6′,8,14-trihydroxy-7′,9-dimethoxy-4,10,23-trimethyl-spiro[6,16-(epithiopropanoxymethano)-7,13-imino-12H-1,3-dioxolo[7,8]isoquino[3,2-b][3]benzazocine-20,1′(2’H)-isoquinolin]-19-one。分子式C39H43N3O11S。分子量為761.84道爾頓�；瘜W結構如下：

　　曲貝替定是疏水性和在水中低溶解度。

　　注射用YONDELIS(曲貝替定)是以無菌冰凍干燥白色至灰白色粉/餅在一單劑量小瓶供應。每個單劑量小瓶含1 mg曲貝替定，27.2 mg磷酸二氫鉀，400 mg蔗糖，和磷酸和氫氧化鉀(為pH調整至3.6 – 4.2)。

　　11臨床藥理學

　　11.1作用機制

　　曲貝替定是一種烷化劑藥物結合DNA小溝中鳥嘌呤殘基，形成加合物和導致a bending of the DNA螺旋的彎曲趨向大溝。加合物形成激發事件的級聯反應可能影響DNA結合蛋白的隨后活性，包括有些轉錄因子，和DNA修復通路，導致細胞周期的擾動和最終細胞死亡。

　　11.2藥效動力學

　　心臟電生理學

　　在75例患者在第一天接受安慰劑和在第二天作為一個3-小時靜脈輸注曲貝替定(1.3mg/m2)評價曲貝替定對QT/QTc間期的影響。在研究中沒有患者顯示一個QTc間期超過500 msec或從基線增加超過60 msec，和未觀察到均數QTc間期(即，>20msec)中巨大變化。

　　11.3藥代動力學

　　曲貝替定的藥代動力學特征是一個在輸注結束時一個迅速下降相和較慢的指數相。群體藥代動力學分析提示曲貝替定的藥代動力學是劑量-正比例(跨越范圍0.024至1.8 mg/m2)和暴露是時間-無關。每3周重復給藥觀察到血漿中無曲貝替定的積蓄。

　　分布

　　曲貝替定與血漿蛋白的結合是約97%，與曲貝替定濃度范圍從10ng/mL至100ng/mL無關。曲貝替定的穩態分布容積超過 5000 L.

　　消除

　　曲貝替定的估算均數(%變異系數)清除率是31.5 L/hr(50%)和末端半衰期是約175小時。

　　代謝

　　CYP3A是主要CYP酶負責曲貝替定的肝代謝。

　　曲貝替定被廣泛地代謝，曲貝替定給予人后尿和糞中有可忽略未變化藥物。

　　排泄

　　在有實體瘤患者中，一個3-小時或a 24-小時靜脈輸注14C-標記的曲貝替定后，在24天中回收給予總放射性劑量的64%，在糞中有58%和在尿中6%。

　　特殊人群

　　以下群體特征是不伴隨對曲貝替定的藥代動力學一個臨床上意義影響：性別，年齡(19至83 歲)，體重(36至148 kg)，體表面積(0.9至2.8 m2)，或輕度至中度腎受損。任何肝受損程度，嚴重腎受損，或腎病終末期對曲貝替定暴露的影響是不知道。

　　藥物相互作用

　　強CYP3A抑制劑對曲貝替定的影響

　　酮康唑的多次劑量 (200mg每天2次共7.5天)與在第1天單劑量YONDELIS(0.58mg/m2)的共同給藥與單次YONDELIS劑量(1.3mg/m2)單獨給予比較增加曲貝替定劑量-歸一化AUC 66%和Cmax 22%。

　　強CYP3A誘導劑對曲貝替定的影響

　　的共同給藥多次劑量利福平(600 mg每天共6天)與在第6天單次YONDELIS劑量(1.3mg/m2)，與單獨給予單次YONDELIS劑量(1.3mg/m2)比較時，減低的曲貝替定的AUC 31%和Cmax 21%。

　　曲貝替定對CYP酶的影響

　　在體外，曲貝替定曾限于抑制或誘導主要CYP酶(CYP1A2，2A6，2B6，2C9，2C19，2D6，2E1，和3A4)的潛能。

　　12非臨床毒理學

　　12.1 癌發生，突變發生，生育力受損

　　曲貝替定在體外和體內二者研究都是遺傳毒性。未進行長期致癌性研究。

　　未用曲貝替定進行生育力研究。在雄性大鼠重復給予曲貝替定在劑量根據體表面積人劑量1.5mg/m2接近0.2倍，有有限的出血和退行性變性組織病理學征象。

　　13 臨床研究

　　在試驗1中，一項隨機化(2:1)，開放，陽性對照試驗比較治療用YONDELIS 1.5mg/m2 作為一個24-小時連續靜脈輸注每3周1次至氮烯咪胺1000mg/m2靜脈輸注(20至120 分鐘)每3周1次在患者有轉移或復發平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤中顯示YONDELIS的臨床療效和安全性。。在兩臂治療繼續直至疾病進展或不可接受毒性；在YONDELIS 臂所有患者被需要每次YONDELIS輸注前接受地塞米松20 mg靜脈注射�；颊弑灰�求有不可切除，局部晚期或轉移平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤(去分化，黏液樣圓形細胞，或多形性)和以前治療用一種蒽環類藥物-和含異環磷酰胺方案或一種含蒽環類藥物方案和一種另外細胞毒化療方案。按軟組織肉瘤的亞型(平滑肌肉瘤相比脂肪肉瘤)，ECOG 性能狀態(0相比1)，和以前化療方案數(1相比≥2)隨機化分層。療效結局測定是研究者-評估根據實體瘤療效評價標準(RECIST v1.1)無進展生存(PFS)，總生存(OS)，客觀反應率(ORR)，和反應時間(DOR)。在氮烯咪胺臂患者疾病進展時不提供YONDELIS。

　　總共518例患者被隨機化，345例至YONDELIS壁和173例患者至氮烯咪胺臂�；颊咧形荒挲g為56歲(范圍：17至81); 30%為男性；76%白種人，12%黑種人，和4%亞裔；73%有平滑肌肉瘤和27%脂肪肉瘤；49%有一個ECOG PS為0；和89%接受≥2以前化療方案。最常見(≥20%)預先研究給予化療藥物是多柔比星[doxorubicin](90%)，吉西他濱[gemcitabine](81%)，多西他賽[docetaxel](74%)，和異環磷酰胺[ifosfamide](59%)。約10%患者曽接受帕唑帕尼[pazopanib]。

　　試驗1顯示PFS一個統計顯著改善。An exploratory analysis of 獨立放射學委員會-確定的PFS的一個探索性分析，在一個亞組組成約60%總人群，提供與研究者-確定PFS相似結果。