藥品名稱：

　　【通用名稱】 注射用唑來膦酸

　　【商品名稱】 擇泰 Zometa

　　【英文名稱】 Zoledronic Acid for Injection

　　【漢語拼音】 Zhu She Yong Zuo Lai Lin Suan

　　成份：

　　活性成份：唑來膦酸。

　　化學名稱：1-羥基-2-(咪唑-1-yl)-亞乙基-1，1-二磷酸-水化物。

　　本品所含輔料為甘露醇、枸櫞酸鈉和注射用水。

　　性狀：

　　本品為白色或類白色疏松塊狀物。

　　適應癥：

　　與標準抗腫瘤藥物治療合用，用于治療實體腫瘤骨轉移患者和多發性骨髓瘤患者的骨骼損害。

　　用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）。

　　規格：

　　4mg。

　　用法用量：

　　本品不得與含鈣或者其它二價陽離子的輸注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使用，應使用與其它藥品分開的輸液管進行單次靜脈輸注。

　　成人和老年人

　　推薦劑量為4mg。用100ml 0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液稀釋，進行不少于15分鐘靜脈輸注（見【注意事項】）。

　　對于 HCM 患者(白蛋白修正的血清鈣≥3.0mmol/l 或 12mg/dl)，應接受單次輸注。白蛋白修正的血清鈣(mg/dL)=患者血鈣(mg/dL)+0.8×[中位血清白 蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。

　　有關高鈣血癥的再次治療經驗有限。再次治療必須與前一次至少間隔7-10天，同時治療前應監測血肌酐水平。

　　給藥前必須測試患者的水化狀態，應根據患者的臨床狀態進行給藥。

　　對骨轉移和多發性骨髓瘤患者，應每隔3-4周給予本品。此外，患者應每天口服500mg鈣和400IU維生素D。

　　腎功能不全

　　HCM

　　對于合并有嚴重腎功能損害的HCM患者，需進行風險利益比的評估之后才可以考慮使用本品進行治療。在以前的臨床試驗中，血清肌酐>400umol/l或>4.5mg/dl的患者未予入組。血清肌酐<400umol/l或<4.5mg/dl的HCM患者無需調整用藥劑量。

　　已發生骨轉移的病人

　　對于多發性骨髓瘤和已發生了骨轉移的實體瘤病人，在開始使用本品治療時，需檢測病人的血清肌酐濃度和肌酐清除率（CrCl）。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式從血清肌酐濃度值計算出來的。在使用澤泰藥物進行治療之前，若患者已經出現了嚴重腎功能不全癥狀（其CrCl＜30ml/min），此時，建議按照以下劑量給予澤泰藥物（見【注意事項】）：

　　CrCl＞60ml/min:4.0mg;CrCl 50-60ml/min:3.5mg;CrCl40-49ml/min:3.3mg;CrCl30-39ml/min:3.0mg。

　　此劑量是根據假設AUS目標值為0.66(mgxhr/l)(CrCl=75ml/min)而進行計算的。使用這種減少劑量的用藥方法，其目的是希望患有腎功能不全的病人能夠達到與肌酐清除率為75ml/min病人一樣的AUC值。

　　從開始用藥治療之后，在每次給予本品之前，均要對病人的血清肌酐濃度進行測定。一旦發現病人的腎功能出現惡化的情況，則需要停止用藥。在臨床試驗中，對于腎功能惡化的定義是這樣的：

　　血清肌酐濃度從基線正常值（＜1.4mg/dl）升至≥0.5mg/dl的病人；以及血清肌酐濃度從基線異常值（＞1.4mg/dl）升至≥1.0mg/dl的病人。

　　臨床研究中，只有當肌酐水平恢復到基線值的10%范圍內時才繼續本品的治療（見【注意事項】）。重新使用澤泰的藥物劑量應當是以前治療中斷時使用的藥物劑量。

　　肝功能不全者

　　由于關于嚴重肝功能不全患者的臨床研究數據有限，因此，對于此類患者沒有特別的建議。

　　兒童用藥

　　尚未建立本品對兒童和青少年的安全性和有效性。

　　使用說明

　　唑來膦酸 4mg 粉劑和所需溶劑制備成的輸注用溶液僅限于靜脈給藥。首先用安瓿瓶中的 5ml 無菌注射用水將凍干粉溶解，抽取前溶解必須完全。形成的溶液應進一步 用 100ml 的無鈣輸注溶液(0.9% 氯化鈉溶液或 5%葡萄糖溶液)稀釋。如果先前保存 于冰箱內，那么，使用前應使溶液恢復到室溫。

　　配制好的溶液的有效期:室溫下，配制好的溶液的物理和化學性質在 24 小時內穩定。

　　凍干粉經無菌溶解和稀釋后，應立即使用。從溶解、稀釋、在 2-8°C冰箱內存儲至最后使用的全過程不應超過 24 小時。

　　不良反應：

　　本品的不良反應與其它雙膦酸鹽報告的不良反應相似,約在 1/3 患者中出現。最 常出現的不良反應是流感樣癥狀(約 9%),包括骨痛(9.1%)、發熱(7.2%)、疲乏 (4.1%)、寒戰(2.8%)以及關節痛和肌痛(約 3%)。目前尚沒有這些不良反應可逆 性的信息。

　　腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀的血漿磷酸鹽水平降低(約 20%的患 者)。約 3%的患者會出現無癥狀的低鈣血癥。

　　已經有報道,在靜脈輸注 Zometa.后會出現胃腸道反應,如惡心(5.8%)和嘔吐 (2.6%)。也會有小于 1%的患者在輸液部位發生偶然性的局部反應,如發紅或腫脹 和/或疼痛。

　　在約 1.5%的使用 Zometa 4 mg 治療的患者中報告有厭食。

　　觀察到少量皮疹或瘙癢病例(低于 1%)。

　　與其它雙磷酸鹽類藥物一樣,在大約 1%的患者中報告有結膜炎的癥狀。

　　一些報道指出本品可引起腎功能損害(2.3%),然而該患者群體的其它危險因素 也有損害腎功能的可能。在安慰劑對照組的臨床試驗中,唑來膦酸組 5.2%患者出現嚴 重貧血(Hb<8.0 g/dl),安慰劑組為 4.2%。

　　在臨床研究中出現了下列不良反應,主要是在長期給予唑來膦酸后發生的。

　　根據發生頻率列出不良反應。最常見的在先。采用下列發生率評估:

　　很常見:≥10%,常見:≥1%-<10%,少見:≥0.1%-<1%;偶發:≥0.01%-<0.1%; 罕見:<0.001%(包括個例)。

　　血液和淋巴系統

　　常見: 貧血

　　少見: 血小板減少,白細胞減少癥

　　罕見: 全血細胞減少

　　神經系統

　　常見: 頭痛、感覺錯亂

　　少見: 頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫

　　精神障礙

　　常見; 睡眠失調 少見: 焦慮

　　罕見: 精神混亂

　　眼部

　　常見: 結膜炎

　　少見: 視覺模糊

　　罕見: 葡萄膜炎,鞏膜外層炎

　　胃腸道

　　常見: 惡心、嘔吐、食欲減退、便秘

　　少見: 腹瀉、腹痛、消化不良、胃炎、口干 呼吸、胸部和縱隔

　　少見: 呼吸困難、咳嗽

　　皮膚和皮下組織

　　常見:多汗癥

　　少見: 搔癢癥、皮疹(包括紅斑狀和斑點皮疹)

　　骨骼肌、結締組織和骨

　　常見: 骨痛、肌痛、關節痛、全身性疼痛、關節僵直

　　少見:肌肉痙攣

　　心血管系統

　　常見; 高血壓

　　不常見:低血壓

　　罕見: 心動過緩

　　腎和泌尿系統

　　常見: 腎功能損害

　　少見: 急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿 免疫系統

　　少見: 過敏反應

　　罕見: 血管神經性水腫

　　全身和給藥部位

　　常見: 發燒、流感樣癥狀(包括疲勞、寒戰、不適感和面部潮紅)、外周水腫、 乏力

　　少見: 注射部位反應(包括疼痛、刺激、紅腫、硬化),胸痛、體重增加

　　實驗室檢查異常

　　很常見:低磷血癥

　　常見:血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血癥

　　少見:低鎂血癥、低鉀血癥

　　罕見:高鉀血癥、高鈉血癥

　　上市后:

　　本品上市后的使用過程中報告有以下不良反應。由于這些報告來自人數不確定的 人群,且屬于混雜因子,因此不可能可靠地評價這些事件的發生率或者建立與藥物暴 露量的因果關系。

　　有很少病例報告:應用雙膦酸鹽治療的患者發生骨壞死(主要是頜骨壞死),大 多數此類患者伴有包括骨髓炎在內的局部感染癥狀。這些病例主要發生在拔牙或其他 口腔外科治療后。頜骨壞死的發生有多種危險因素存在,包括癌癥疾病本身、合并治 療(如化療、放射治療和皮質激素)與并發癥(如貧血、凝血疾病、感染、已存在的 口腔疾病)。盡管原因還不能肯定,治療過程中應盡量避免口腔外科治療。

　　在非常罕見的情況下,報道出現了以下的不良事件:低血壓導致暈厥或循環衰竭 (主要發生于有潛在風險因素的患者中)、心房顫動、嗜睡、支氣管收縮、過敏性反 應/休克、蕁麻疹、鞏膜炎和眼眶炎。非典型轉子下和骨干股骨骨折（雙磷酸鹽類藥物不良反應，包括澤泰）。

　　禁忌：

　　對唑來膦酸、其它雙膦酸鹽或本品任何成份過敏者禁用。孕婦和哺乳期婦女禁用。

　　注意事項：

　　使用本品前，必須確保患者有足夠的補液量。

　　開始治療后，必須注意監測標準高鈣血癥相關代謝參數，如血清鈣、磷、鎂以及肌酐水平。如果發生低鈣血癥、低磷血癥或低鎂血癥，可能需要短期補充治療。未經治療過的高鈣血癥患者通常伴有某種程度的腎功能受損，因此應考慮密切監視腎功能。

　　HCM患者出現腎功能惡化的跡象時， 應適當考慮對本品的潛在利益是否超過可能面臨的風險加以評估。

　　如果為預防骨轉移患者發生骨相關事件，醫生應考慮到本藥療效需要2-3月開始出現。已經有關于雙膦酸鹽并發腎功能不全的報告�？梢�起腎功能惡化的潛在因素包括脫水、治療前已有腎功能損害、多療程應用擇泰或其它雙膦酸鹽以及腎毒性藥物、或者輸注時間短于目前推薦時間。雖然本藥4 mg靜脈輸注不少于15分鐘能降低這種危險， 但是仍然有可能發生腎功能不全。一些長期使用推薦劑量擇泰來預防骨相關事件的患者亦有可能發生血清肌酐升高，盡管其發生頻率較低。

　　每劑本品使用前均應測定患者的血清肌酐水平。在輕-中度腎功能受損的骨轉移患者的治療初期，推薦使用更低劑量的本藥。對于在治療過程中出現腎功能惡化的患者，僅當肌酐水平恢復到基礎值的10%以內才能繼續使用本品。

　　考慮到包括本藥在內的雙膦酸鹽對于腎功能的潛在影響，由于缺乏嚴重腎損害患者（在臨床研究中，其定義分別是 ：HCM患者血清肌酐≥ (greater than or equal to) 400 umol/L或≥ (greater than or equal to) 4.5 mg/dl，惡性腫瘤與骨轉移患者血清肌酐≥ (greater than or equal to) 265 umol/L或≥ (greater than or equal to) 3.0 mg/dl）的大規模臨床安全數據，同時嚴重腎損害患者（肌酐清除率<30 mL/dl）的基礎藥代動力學數據也很有限，因此對于嚴重腎損害患者不推薦使用本品。

　　由于嚴重肝功能不全患者的臨床數據有限，因此沒有對這些患者特別的建議。

　　對于有心衰危險的患者應避免補液過多。

　　對于同時使用雙膦酸鹽和氨基苷藥物的患者應嚴密監視血鈣濃度，因為這兩類藥物對血鈣的降低將產生疊加作用，可導致長期低血鈣。

　　在治療方案內包含雙膦酸鹽的惡性腫瘤患者中，已有頜骨壞死的報道。這些患者中多數還接受化療和激素治療。大部分病例還進行過口腔治療，如拔牙。他們中許多人出現了包括骨髓炎在內的局部感染癥狀。

　　伴有危險因素（例如惡性腫瘤、化療、激素、口腔衛生情況不佳）的患者使用雙膦酸鹽之前，應考慮進行預防性牙科治療。

　　在治療過程中，這些患者應盡可能避免介入性口腔治療。對于在接受雙膦酸鹽治療時發生頜骨壞死的患者，口腔科手術可能令病情惡化。對于需要口腔治療的患者，沒有數據提示停止雙膦酸鹽治療能否降低頜骨壞死的危險。主治醫師應根據每例患者的個體利益/風險評估，得出臨床判斷并制定治療計劃。

　　用藥須知

　　唑來膦酸4 mg粉劑和所需溶劑制備成的輸注用溶液僅限于靜脈給藥。首先用安瓿瓶中的5 mL無菌注射用水將凍干粉溶解，抽取前溶解必須完全。形成的溶液應進一步用100 mL的無鈣輸注溶液（0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液）稀釋。如果先前保存于冰箱內，那么，使用前應使溶液恢復到室溫。

　　配制好的溶液的有效期 ：室溫下，配制好的溶液的物理和化學性質在24小時內穩定。凍干粉經無菌溶解和稀釋后，應立即使用。從溶解、稀釋、在2-8°C冰箱內存儲至最后使用的全過程不應超過24小時。

　　孕婦及哺乳期婦女用藥：

　　懷孕 在動物生殖研究的大鼠中，觀察到致畸作用。兔子實驗中沒有致畸毒性或胚胎毒性，但觀察到母體毒性。

　　由于沒有對人類懷孕和哺乳期應用本品的經驗，所以，懷孕期不應使用本品，除非對母親的益處大于對胎兒的風險。

　　哺乳 雙膦酸鹽類化合物不僅很難從消化道中吸收，而且它在牛奶中以雙膦酸鹽-鈣復合物的形式存在，幾乎不被人體吸收。由于沒有相關經驗，哺乳期婦女應慎用本品。

　　藥物相互作用：

　　臨床研究表明,本品與常用的抑制細胞生長藥物(如抗癌藥、利尿藥、抗生素和止痛藥等)同時用藥時未發現明顯的相互作用。

　　沒有進行過正式的臨床相互作用的研究。由于雙膦酸鹽類藥物與氨基苷同時使用 能夠產生降低血鈣的疊加作用,從而導致長期低血鈣。因而建議使用時需格外小心。

　　本品與其它潛在對腎臟有害的藥物一起使用時,應小心謹慎使用。另外,在治療過程 中也應注意低血鎂的發生。

　　本品不得與含鈣或者其它二價陽離子的輸注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使 用,應使用與其它藥品分開的輸液管進行單次靜脈輸注。

　　藥物過量：

　　應用本品時沒有發生過急性中毒事件。當劑量高于推薦劑量時，可出現明顯低鈣血癥、低磷酸血癥和低鎂血癥，應對患者仔細監測并采取對應措施。如臨床上出現給嚴重的低血鈣癥狀，輸注葡萄糖酸鈣可逆轉。

　　貯藏：

　　30℃以下保存。

　　包裝：

　　內裝1瓶無菌凍干粉針和1瓶5ml溶劑，玻璃瓶。

　　有效期：

　　36個月。