藥品名稱：

　　【通用名稱】 甲磺酸伊馬替尼片

　　【商品名稱】 格列衛 Glivec

　　【英文名稱】 Imatinib Mesylate Tablets

　　【漢語拼音】 Jia Huang Suan Yi Ma Ti Ni Pian

成份：

　　本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼。

性狀：

　　本品為深黃色至棕黃色雙凸的薄膜衣片。

適應癥：

　　-用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期；

　　-用于治療不能切除和／或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)的成人患者；

　　用于以下適應癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料。中國人群數據有限。

　　用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)。

　　-用于治療嗜酸細胞過多綜合癥(HES)和／或慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。

　　-用于治療骨髓增生異常綜合癥／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)伴有血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重排的成年患者

　　-用于治療侵襲性系統性肥大細胞增生癥(ASM)，無D816V c-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者

　　-用于治療不能切除，復發的或發生轉移的隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)。

　　-用于Kit(CDll7)陽性GIST手術切除后具有明顯發風險的成人患者的輔助治療。極低及低復發風險的患者不應該接受該輔助治療。

規格：

　　(1)0.1g；(2)0.4g

用法用量：

　　治療應由對惡性腫瘤患者有治療經驗的醫師進行。

　　甲磺酸伊馬替尼應在進餐時服用．并飲一大杯水。

　　通常成人每日一次．每次400㎎或600㎎，以及日服用量800㎎即400㎎劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。

　　不能吞咽藥片的患者(包括兒童)，可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100㎎片約用50ml，400㎎約用200ml)。

　　應攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應立即服用。

　　Ph+CML患者的治療劑量

　　成人

　　對慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400㎎／日，急變期和加速期患者為600㎎／日。

　　對于WBC>50000／μl的CML患者的一線治療，治療經驗僅限于曾接受過羥基脲治療的患者。該治療開始可能需要加上甲磺酸伊馬替尼治療。

　　只要有效，就應持續用藥。

　　沒有嚴重藥物不良反應且如果血象許可，在下列情況下劑量可考慮從400㎎／日增加到600㎎／日，或從600㎎／日增加到800㎎／日：任何時間出現了疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，治療12個月未獲得任何細胞遺傳學反應，已取得的血液學和／或細胞遺傳學反應重新消失。

　　3歲以上兒童及青少年

　　目前國內外兒童臨床數據有限、需嚴密監測兒童患者的療效和安全性，必要時及時調整劑量。

　　本品用于3歲以上兒童及青少年的安全有效性信息主要來自國外臨床研究數據。

　　依據成人的劑量，推薦日劑量為：慢性期260㎎／m2(最大劑量：400㎎)、加速期和急變期340㎎／m2(最大劑量：600mg)制訂兒童患者的每日推薦劑量．計算所得劑量一般應上下調整至整百毫克．12歲以下兒童的劑量一般應上下調整至整五十毫克。

　　尚無3歲以下兒童治療的經驗。

　　Ph+ALL患者的治療劑量

　　對難治復發成人Ph+ALL患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600㎎／日。

　　GIST患者的治療劑量

　　對不能切除和／或轉移的惡性GIST患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400㎎／日。

　　在治療后未能獲得滿意的反應，如果沒有嚴重的藥物不良反應，劑量可考慮從400㎎／日增加到600㎎／日或800 ㎎／日。

　　對于GIST患者，甲磺酸伊馬替尼應持續治療，除非病情進展。

　　對GIST完全切除術后成人患者輔助治療的推薦劑量為400 ㎎／日。臨床研究中伊馬替尼用藥時間為1年。伊馬替尼輔助治療的最佳持續時間尚不清楚。

　　HES／CEL患者的用藥劑量

　　本品用于HES／CEL治療推薦劑量主要依據國外研究報道劑量。

　　對于證明存在FIPlLl-PDGFR-α融合激酶的HES∕CEL，推薦起始劑量為100㎎／日。如果治療后經適當檢測證實未獲得足夠緩解，且無不良反應發生，可以考慮將100 ㎎／日劑量增至400 ㎎／日。

　　ASM患者的用藥劑量

　　本品用于ASM治療推薦劑量主要依據國外研究報道劑量。

　　無D816V c-Kit突變的ASM成人患者甲磺酸伊馬替尼治療推薦劑量是400mg／日。如果ASM患者的c—Kit突變情況未知或無法測得，當使用其它療法不能獲得滿意緩解時，應考慮給予甲磺酸伊馬替尼400mg／日進行治療。

　　伴有嗜酸性粒細胞增多(一種與FIPlLl-PDGFR-α融合激酶有關的克隆性血液系統疾病)的ASM患者，甲磺酸伊馬替尼推薦起始劑量為100㎎／日。如果治療后經適當檢測證實未獲得足夠緩解，且無不良反應發生，可以考慮將100㎎劑量增至400 ㎎。

　　MDS／MPD患者的用藥劑量

　　本品用于MDS／MPD治療推薦劑量主要依據國外研究報道劑量。

　　成人高嗜酸性粒細胞綜合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS／MPD患者推薦的甲磺酸伊馬替尼用藥劑量為400㎎／日。

　　DFSP患者的治療劑量

　　本品用于DFSP治療推薦劑量主要依據國外研究報道劑量。

　　成人DFSP患者甲磺酸伊馬替尼治療的推薦劑量是400㎎／日。需要時劑量可升至每日800㎎。

　　出現不良反應后劑量的調整

　　如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中出現嚴重非血液學不良反應(如嚴重水潴留)，應停藥,直到不良反應消失,然后再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。

　　嚴重肝臟毒性時劑量的調整

　　如膽紅素升高>正常范圍上限3倍或轉氨酶升高>正常范圍上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊馬替尼,直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。

　　以后甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續服用。成人每日劑量應該從400㎎減少到300㎎,或從600mg減少到400㎎或從800㎎減少至600㎎；兒童和青少年從260㎎／m2減少到200㎎／m2或從340㎎／m2減少到260 ㎎／m2。

　　中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整

　　Ph+CML加速期或急變期，Ph+ALL(起始劑量600㎎／日，或兒童和青少年340㎎／m2／日)：如果出現嚴重中性粒細胞和血小板減少(中性粒細胞<0．5 ×109／L和／或血小板<10×109／L),應確定是否血細胞減少癥與白血病有關(抽取骨髓或活檢)，如果血細胞減少癥不是由白血病引起的，建議劑量減少到400㎎／日或兒童和青少年260㎎／m2／日。如果血細胞減少持續2周，則進一步減少劑量至300㎎／日或兒童和青少年200㎎／m2／日，如血細胞減少持續4周，應停藥，直到中性粒細胞≥1×109／L和血小板≥20×109／L。再用時劑量為300㎎／日；或兒童和青少年200㎎／m2／日。

　　CML慢性期及GIST患者(起始劑量400㎎／日或兒童和青少年260㎎／m2／日)：當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應停藥,在中性粒細胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應該恢復用藥，治療可恢復為劑量400㎎／日或兒喜和青少年260㎎／m2／日。如果再次出現危急數值(中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),治療中斷后的重新治療劑量減至300㎎／日或兒童和青少年200㎎／m2／日。

　　HES／CEL(起始劑量為100㎎／日)：

　　當中性粒細胞ANC<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應停藥,在中性粒細胞ANC≥1.5×109／L和血小板≥75 × 109／L時才應該恢復用藥。可以重新用之前的劑量(即發生嚴重不良事件之前的劑量)開始給藥。

　　ASM(起始劑量100 ㎎／日)：

　　當中性粒細胞ANC<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應停藥，在中性粒細胞ANC≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應該恢復用藥。可以重新用之前的劑量(即發生嚴重不良事件之前的劑量)開始給藥。

　　HES／CEL、ASM、MDS／MPD(起始劑量為400㎎／日)：

　　當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應停藥,在中性粒細胞≥1.5×109／L和血小板≥75 × 109／L時才應該恢復用藥,重新治療劑量400㎎／日。如果再次出現危急數值(當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),重新治療劑量應減少至300㎎。

　　DFSP(劑量800㎎／日)

　　當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應停藥，在中性粒細胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應該恢復用藥,重新治療劑量600㎎／日。如果再次出現危急數值(當中性粒細胞<1.0 × 109／L和／或血小板<50×109／L),重新治療劑量應減少至400mg

　　肝功能損害患者的劑量

　　輕、中度肝功能損害者推薦使用最小劑量400㎎／天。目前尚無嚴重肝功能損害患者(膽紅素>正常范圍的3倍)使用劑量為400㎎／天的數據資料。這些患者應在認真權衡風險評估后,再使用本品。

　　腎功能衰竭患者的劑量

　　伊馬替尼的腎清除可以忽略。由于這個原因,預計對腎功能損害患者的全身清除率沒有減少。然而，對嚴重腎功能損害的患者仍需特別注意。

　　老年患者的劑量

　　對老年患者沒有特別的調整劑量。

不良反應：

　　晚期惡性腫瘤患者可能會出現相互混雜的臨床癥狀，但由于它們與潛在疾病、疾病本身進展、以及同時服用多種藥物有關，因此常難以明確它們的因果關系。

　　一般來說，包括兒科在內的CML患者長期每日口服本品的耐受性較好。大多數成年患者在治療的某一時間點會發生不良事件，但絕大多數為輕至中度，且臨床試驗中僅2.4％的新診斷患者、4％干擾素治療失敗的晚期慢性期患者、4％干擾素治療失敗的加速期患者以及5％干擾素治療失敗的急變期患者因藥物相關性不良事件導致治療中斷。GIST研究中，4％的患者因藥物相關性不良事件而中斷本品治療。

　　所有適應癥患者發生的不良反應相似,僅有兩種情況例外：GIST患者發生骨髓抑制較少，腫瘤內出血僅在GIST患者中觀察到(見【注意事項】)。最常報告的與藥物治療相關的不良事件有輕度惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛、肌肉痛性痙攣及皮疹,這些不良事件均容易處理。所有研究中均報告有浮腫,最初可表現為眶周或下肢浮腫。但嚴重浮腫少見,并且經利尿劑、其它支持療法、或某些患者通過降低本品劑量后均可緩解。

　　多種不良事件如胸腔積液、腹水、肺水腫以及伴或不伴浮腫的體重快速增加均可統稱為“潴留”。

　　這些不良事件可通過暫時停用本品和／或使用利尿劑和／或適當的支持療法緩解。但少數事件是重度或威脅生命的，個別急變期患者因復雜的胸腔積液、充血性心力衰竭及腎衰竭而死亡。

　　不良反應按發生率降序排列，采用下述規定：很常見(≥1／10)；常見(≥1／100，<1／10)；不常見(≥1／1000，<1／100)；罕見(≥1／10，000，<1／1000)；非常罕見(<1／10，000)，包括個案報告。

　　以下不良反應為CML和GIST臨床研究中的發生率。

　　全身性異常

　　很常見：水潴留、周圍浮腫(56％)、疲勞(15％)

　　常見：乏力、發熱、畏寒、全身水腫、寒戰、僵直

　　不常見：胸痛、不適、出血

　　傳染病／感染

　　不常見：敗血癥、肺炎1、單純皰疹、帶狀皰疹、上呼吸道感染、胃腸炎、鼻咽炎、鼻竇炎、蜂窩組織炎、流感、泌尿系統感染

　　罕見：真菌感染

　　血液與淋巴系統異常

　　很常見：中性粒細胞減少(14％)、血小板減少(14％)和貧血(11％)

　　常見：全血細胞減少、發熱性中性粒細胞減少

　　不常見：血小板增多、淋巴細胞減少、骨髓抑制、嗜酸粒細胞增多、淋巴結病

　　罕見：溶血性貧血

　　代謝和營養失衡

　　常見：食欲不振

　　不常見：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、食欲增加、食欲降低、痛風、低磷酸鹽血癥、高鈣血癥、高血糖癥、低鈉血癥

　　罕見：高鉀血癥、高鎂血癥

　　精神異常

　　常見：失眠

　　不常見：抑郁、焦慮、性欲降低

　　罕見：意識模糊

　　神經系統異常

　　很常見：頭痛2(11％)

　　常見：頭暈、味覺障礙、感覺異常、感覺減退

　　不常見：腦溢血、暈厥、周圍神經病變、嗜睡、偏頭痛、記憶損害、坐骨神經痛、腿多動綜合癥、震顫

　　罕見：腦水腫、顱內壓增高、驚厥、視神經炎

　　眼部異常

　　常 見：眼瞼水腫、結膜炎、流淚增多、視力模糊、結膜下出血、眼干

　　不常見：眼刺激癥狀、眼痛、眶周浮腫、鞏膜出血、視網膜出血、眼瞼炎、黃斑水腫

　　罕見：視神經乳頭水腫、玻璃體出血、青光眼、卡他癥狀

　　耳和迷路異常

　　不常見：頭暈、耳鳴、聽力喪失

　　心臟異常

　　不常見：心悸、充血性心力衰竭3、肺水腫、心動過速

　　罕見：心律失常、房顫、心跳驟停、心肌梗塞、心絞痛、心包積液、心包炎、急性心壓塞

　　血管異常

　　常見：潮紅4、出血4

　　不常見：血腫、高血壓、低血壓、四肢發冷、雷諾氏現象

　　罕見：血栓／栓塞

　　呼吸道、胸和縱隔異常

　　常見：鼻衄、呼吸困難、咳嗽

　　不常見：胸腔積液5、咽喉痛、咽炎

　　罕見：胸膜痛、肺纖維變性、間質性肺炎、肺動脈高壓、肺出血

　　非常罕見：過敏性休克

　　消化系統異常

　　很常見：惡心(51％)、嘔吐(25％)、腹瀉(25％)、消化不良(13％)、腹痛6(14％)

　　常見：腹脹、脹氣、便秘、胃食道返流、口腔潰瘍、口干、胃炎

　　不常見：口腔炎、胃腸道出血7、黑便、腹水、胃潰瘍、呃逆、暖氣、食管炎、嘔血、唇炎、吞咽困難、胰腺炎

　　罕 見：結腸炎、憩室炎、腸梗阻、腫瘤出血／腫瘤壞死(特別是GIST患者)、胃腸穿孔、腸炎

　　肝膽系統異常

　　常見：肝酶升高

　　不常見：黃疸、肝炎、高膽紅素血癥

　　罕見：肝衰竭9、肝壞死9

　　皮膚和皮下組織異常

　　很常見：周身浮腫(32％)、皮炎／濕疹／皮疹(26％)

　　常見：顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、脫發、毛發稀少、盜汗、光過敏反應

　　不常見：膿皰疹、瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、紫癜、唇炎、皮膚色素沉著過多、皮膚色素沉著過少、牛皮癬、剝脫性皮炎、大皰疹、易瘀傷、毛囊炎、瘀點

　　罕見：急性發熱性中性粒細胞皮病(Sweet綜合征)、血管神經性水腫、小皰疹、指甲褪色、多形性紅斑、白細胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson綜合征、急性泛發性發疹性膿皰病(AGEP)

　　骨骼肌、結締組織和骨異常

　　很常見：肌痙攣、疼痛性肌痙攣(36％)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14％)、關節痛、骨痛8

　　常見：關節腫脹

　　不常見：坐骨神經痛、關節肌肉僵硬

　　罕見：無血管壞死／髖關節壞死、肌無力、關節炎

　　腎和泌尿系統異常

　　不常見：腎功能衰竭、腎區痛、尿頻、血尿

　　生殖系統和乳房異常

　　不常見：男性乳房女性化、勃起功能障礙、乳房增大、陰囊水腫、月經過多、經期紊亂、乳頭疼痛、性功能障礙

　　檢查異常

　　很常見：體重增加

　　常見：體重減輕

　　不常見：血堿性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脫氫酶增加

　　罕見：血淀粉酶升高

　　1肺炎的不良反應在發生進展的CML和GIST患者中最常見。

　　2在GIST患者中．頭痛是最常見的不良反應。

　　3以患者-年為基礎的報告中，發生在進展的CML患者中的心臟事件較CML慢性期患者更常見，包栝充血性心力衰竭。

　　4在GISl思者中，潮紅是最常見出現不良反應，向GISl和發生進展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血(血腫，出血)是最常出現的不良反應。

　　5 GIST患者和發生進展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔積液較CML慢性期患者群更常見。

　　6／7腹痛和胃腸道出血的不良反應在GIST患者中最常見。

　　8 CML患者中肌肉骨骼痛及相關不良事件多于GIST患者。

　　9已有因肝衰竭和肝壞死導致死亡的病例報道．

　　GIST的輔助治療

　　最常報告的不良反應與其它臨床研究人群報告的相似，包括腹瀉、疲勞、惡心、水腫、血紅蛋白減少、皮疹、嘔吐和腹痛。在GIST輔助治療中沒有新發現的不良反應的報告。伊馬替尼和安慰劑治療的患者中分別有57名(17％)和11名(3％)因為不良反應停藥。停藥時最常報告的不良反應為水腫、胃腸道功能紊亂(惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉)、疲勞、低血紅蛋白和皮疹。

　　以下為上市后臨床應用中發生的不良反應報告，由于這些不良反應報告來自于樣本量不確定的研究，故這些不良反應頻率或與伊馬替尼暴露量間的因果關系是不確定的。

　　神經系統異常

　　不常見：腦水腫

　　眼部異常

　　罕見：玻璃體出血

　　心臟異常

　　罕見：心包炎、心包填塞

　　血管異常

　　不常見：血栓／栓塞

　　非常罕見：過敏性休克

　　呼吸道、胸和縱隔異常

　　不常見：急性呼吸衰竭1、間質性肺炎

　　消化系統異常

　　不常見：腸梗阻、腫瘤出血／腫瘤壞死、胃腸穿孔2

　　罕見：憩室炎

　　皮膚和皮下組織異常

　　不常見：手足綜合征

　　罕見：苔蘚樣角化病、扁平苔蘚

　　非常罕見：中毒性表皮壞死松解癥型藥疹

　　骨骼肌、結締組織和骨異常

　　罕見：無血管壞死／髖關節壞死、橫紋肌溶解／肌病

　　不常見：兒童發育遲緩

　　生殖系統異常

　　非常罕見：黃體出血／卵巢囊腫出血

　　良性、惡性和不明確的腫瘤(包括囊腫和息肉)

　　罕見：腫瘤溶解綜合征

　　1已有晚期疾病、嚴重感染和其它嚴重合并癥引起死亡的病例報道

　　2已有胃腸穿孔引起死亡的病例報道

　　實驗室檢查異常

　　血液系統

　　CML患者中,所有研究均報告有血細胞減少，尤其是中性粒細胞和血小板減少，以>750㎎／日的大劑量時發生率較高(Ⅰ期研究)，然而血細胞減少的發生率也明顯取決于疾病分期。新診斷CML患者血細胞減少的發生率要小于其他CML患者。3或4度的中性粒細胞減少(ANC<1.0 × 109／L)和血小板減少(血小板計數<50×109／L)，在急變期和加速期的發生率(中性粒細胞減少和血小板減少的發生率分別為59％～61％、44％～63％)較新診斷慢性期患者(中性粒細胞減少發生率為16.7％，血小板減少發生率為8.9％)高4和6倍。新診斷慢性期CML患者中4度中性粒細胞減少(ANC<1.0×109／L)和血小板減少(血小板計數<50×109／L)的發生率分別為3.6％和<1％。中性粒細胞和血小板減少發生的中位數持續時間分別為2～3周和3～4周。對于這類事件，一般可通過降低劑量或暫停用藥而緩解，僅個別病例需為此而長期停藥。兒童CML患者最常見毒性反應為3或4度血細胞減少。包括中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。這些毒性反應通常發生在首次治療的前幾個月。

　　在GIST患者，出現3級和4級貧血的發生率分別為5.4％和0.7％，這些患者中至少有一部分是與胃腸道或腫瘤內出血有關。3級和4級中性粒細胞減少的發生率分別為7.5％和2.7％，而3級血小板減少的發生率為0.7％,沒有患者發生4級血小板減少。全血細胞和中性粒細胞計數降低主要發生在治療的最初6周,以后細胞計數保持相對穩定。

　　生化檢查

　　CML患者顯著的轉氨酶升高(<5％)或膽紅素升高(<1％)不常見，其能夠通過減量或停藥(中位持續時間約為一周)來緩解,只有不到1％的患者因肝功能實驗室檢查異常而長期停藥。GIST患者(B2222研究)中,6.8％的患者出現3或4級血清谷丙轉氨酶(SGPT)升高,4.8％出現3或4級血清谷草轉氨酶(SGOT)升高。膽紅素升高的發生率小于3％。

　　也可見到細胞溶解性、膽汁淤積性肝炎或肝衰竭病例，其中有些是致死性的。

禁忌：

　　對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。

注意事項：

　　已有報道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分數(LVEF)減少,以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實驗中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細胞的強烈反應．大鼠的致癌性試驗中，已有心肌疾病的報道。因此，對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應嚴密監測，應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應全面檢查，并根據臨床癥狀進行相應治療。

　　甲磺酸伊馬替尼治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定(如每2-3個月查一次)。若發生嚴重中性粒細胞或血小板減少，應調整劑量(見【用法用量】)。

　　開始治療前應檢查肝功能(轉氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶)，隨后每月查一次或根據臨床情況決定，必要時應調整劑量。對輕、中、重肝功能損害患者應監測其血象和肝酶。(見【用法用量】，【不良反應】和【藥代動力學】)。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會增加。肝功損害者慎用本品。嚴重肝功能衰竭者在認真進行風險-效益比評估后，才能使用甲磺酸伊馬替尼(見【用法用量】)。應謹記GIST患者可能有肝轉移，從而增加肝功能的損害。曾有一位常規服用對乙酰氨基酚治療發熱的患者死于急性肝衰竭。盡管準確的死因目前尚不知，同時服用甲磺酸伊馬替尼和對乙酰氨基酚時需謹慎(見【藥物相互作用】)。

　　伊馬替尼與大劑量化療藥合用時，已觀察到一過性的肝毒性，患者轉氨酶升高并出現高膽紅素血癥。化療合用伊馬替尼時，可能引起肝功能不全．要注意監測肝功(見【不良反應】)。

　　同時服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4誘導劑(見【藥物相互作用】)可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險。因此應避免甲磺酸伊馬替尼與CYP3A4誘導劑合用。

　　大約有2．5％新診斷CML患者服用甲磺酸伊馬替尼時發生嚴重水潴留(胸水、水腫、肺水腫、腹水和淺表浮腫)，因此建議定期監測體重。應仔細評價體重的增加，必要時采取適當的支持治療。特別是兒童患者，水潴留可能不出現可以識別的水腫。

　　水潴留可以加重或導致心衰，目前尚無嚴重心衰患者(按紐約心臟學會分類法的Ⅲ～IV級)臨床應用甲磺酸伊馬替尼的經驗，對這些患者用本藥要謹慎，青光眼的患者也應慎用(見【不良反應】)。

　　已證實某些嗜酸性粒細胞增多綜合征(HES)伴有心臟損害的患者，出現心源性休克／左心室功能紊亂與使用伊馬替尼有關。據報道，可以通過全身使用類固醇激素、循環支持治療和暫時停用伊馬替尼使病情改善。骨髓增生異常／骨髓增生性疾病及系統性肥大細胞增生癥可能與高嗜酸性粒細胞濃度有關。因此應考慮對HES／CEL的患者，MDS／MPD或高嗜酸性粒細胞引起SM的患者進行超聲心動圖檢查及血清肌鈣蛋白的測定。如果出現任何一項測量結果異常，應預防性的使用全身類固醇治療(1-2 ㎎／kg)1-2周，并同時使用伊馬替尼進行治療。

　　在GIST臨床試驗中，報告有8例患者(5.4％)出現胃腸道出血和4例患者(2.7％)出現腫瘤內出血。根據腫瘤的部位不同，腫瘤內出血可能發生在腹腔內，也可能發生在肝內。這類患者的腫瘤內出血也有可能表現為胃腸道出血，因此，在治療開始階段應監測患者的胃腸道癥狀。

　　實驗室檢查

　　本品治療期間應定期進行全血細胞計數檢查。接受本品治療的CML患者常伴發中性粒細胞減少癥或血小板減少癥。然而血細胞減少癥的發生也取決于疾病分期，與CML慢性期患者相比，加速期CML或急變期更常見。此時應中斷本品治療或減量，見【用法用量】。

　　接受本品治療的患者應定期監測肝功能(轉氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶)。見【用法用量】，若出現異常即應中斷和／或減量。

　　本品及其代謝產物幾乎不通過腎臟排泄。肌酐清除率(CrCL)隨著年齡的增長而下降，但年齡對本品的藥代動力學無顯著影響。腎功能不全患者的伊馬替尼血漿暴露量似乎高于腎功能正常的患者，可能是由于這些患者的血漿中α酸性糖蛋白(AGP)-一種伊馬替尼結合蛋白--水平增高所致。伊馬替尼的血漿暴露量與按肌酐清除率評價的腎功能不全無相關性，即與輕度(CrC-L：40-59 ml／min)和重度(CrCL：<20ml／min)腎功能不全無相關性。然而，正如【用法用量】中所建議的，如果患者不能耐受，可降低伊馬替尼的起始劑量。

　　臨床前研究表明，伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進行過研究。

　　在大鼠2年的致癌研究結果已顯示在陰頸包皮、陰蒂、腎和膀胱有癌變，沒有在人體中發現有膀胱、腎癌增加的報道。

　　在本品治療期間，對甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時，有甲狀腺功能減退的報道，在這類患者中應監測其TSH水平。

　　兒童和青少年

　　己有報告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現發育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發育的長期影響。因此，建議對使用伊馬替尼的兒童的發育情況進行密切監測(見【不良反應】)。

　　對駕駛員和機器操縱者能力的影響

　　尚無有關對駕駛員或機器操縱者能力可能發生的影響的信息和資料。該品不良反應提醒患者在治療期間可能有頭暈或視力模糊的癥狀，因此，當患者開車或操縱機器時應注意。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

　　妊娠

　　動物研究表明本藥存在生殖毒性(見毒理研究的生殖毒性部分)。

　　目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要，否則妊娠期間不宜應用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應建議其同時進行有效的避孕。

　　哺乳

　　伊馬替尼和其代謝產物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說明代謝物進入乳汁中的比例更高。根據伊馬替尼和其代謝產物合并濃度以及嬰兒每日乳汁的最大攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10％，但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應哺乳。

兒童用藥：

　　3歲以上兒童使用本品請參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究數據，中國兒童人群用藥安全有效性數據有限。

　　尚無3歲以下兒童用藥經驗。

老年用藥：

　　與年齡有關的肌酐清除率的降低對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響。

　　應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀，應全面檢查，并根據臨床癥狀進行相應治療。

藥物相互作用：

　　可改變伊馬替尼血漿濃度的藥物

　　CYP3A4抑制劑：健康受試者同時服用單劑酮康唑(CYP3A4)抑制劑)后，伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和伊馬替尼曲線下面積(AUC)可分別增加26％和40％)。尚無與其它CYP3A4抑制劑(如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素)同時服用的經驗。

　　CYP3A4誘導劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍(90％可信區間=3.5-4.3倍)，但Cmax,AUC(0-24)和AUC (0-8)分別下降54％、68％和74％。在臨床研究中發現，同時給予苯妥英藥物后伊馬替尼萌血漿濃度降低,從而導致療效減低。在服用酶誘導的抗癲癇藥(enzyme-inducing anti-epileptic deugs,EIAEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同時接受本品治療的惡性神經膠質瘤患者中亦觀察到類似的結果。與不同時服用EIAEDs相比，伊馬替尼的AUC降至73％，其它CYP3A4誘導劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有類似問題，因此應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。在已發表的兩項研究中，伊馬替尼與含有St John麥汁浸膏制劑合用時可導致本品的AUC下降30-32％。

　　甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度

　　伊馬替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應謹記伊馬替尼可增加經CYP3A4代謝的其他藥物(如苯二氮革類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG-CoA還原酶抑制劑等)的血漿濃度。因此當同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物(如環孢素、匹莫齊特)時應謹慎。

　　在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時，有可能增加系統對CYP2D6底物的暴露量，盡管尚未作專門研究，建議慎用。

　　伊馬替尼在體外還可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同時服用華法林后可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應短期監測凝血酶原時間。

　　伊馬替尼400㎎劑量每天2次對CYP2D6誘導的美托洛爾代謝的抑制作用很弱，美托洛爾的Cmax和AUC大約增加23％。伊馬替尼與CYP2D6誘導劑如美托洛爾合用,似乎不存在藥物間相互作用的危險因素，可不必調整劑量。

　　體外實驗表明，伊馬替尼可抑制對乙酰氨基酚的 0-葡糖醛酸化。

　　應警告患者避免使用含有對乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥(見【注意事項】)。

藥物過量：

　　治療劑量以上的用藥經驗有限。僅有自發性報告的個別病例和文獻中對甲磺酸伊馬替尼過量的個案報道。一般這些病例病情都有改善或恢復。若發生過量，應密切觀察病人，并給予適當的支持性治療。

　　不同劑量下報告的事件如下：

　　成人用藥過量：

　　1200到1600mg(持續時間從1至10天不等)：惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、紅斑、水腫、腫脹、疲乏、肌肉痙攣、血小板減少、各類血細胞減少癥、腹痛、頭痛、食欲減退。1800至13200mg(每日劑量高達3200㎎，使用6天)：無力、肌痛、CPK升高、膽紅素升高、胃腸疼痛。6400mg(單劑量)：文獻中報道一例患者出現惡心、嘔吐、腹痛、發熱、面部浮腫、中性粒細胞計數下降、轉氨酶升高。

　　8-10g(單劑量)：報告出現嘔吐和胃腸疼痛。

　　兒童用藥過量

　　一名暴露于單劑量400㎎藥物的三歲男童出現嘔吐、腹瀉和食欲缺乏，另一名三歲男童暴露于單劑量980mg藥物，出現白細胞計數下降和腹瀉。

　　兒童用藥

　　兒童和青少年260㎎／m2和340㎎／m2的使用劑量會產生同樣的藥物暴露,分別相當于成人的400㎎和600㎎。以340㎎／m2／天的劑量經每日一次重復給藥后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的藥物蓄積。

　　老年用藥

　　據報道在一項超過65歲的患者大于20％的臨床研究結果，年齡對藥代動力學沒有明顯的影響。

　　器官功能不全

　　伊馬替尼及其代謝產物幾乎不通過腎臟排泄。輕中度腎功能不全患者的血漿暴露量略高于腎功能正常的患者，增加約1.5—2倍，與血漿AGP水平增加1.5倍相符，AGP可與伊馬替尼牢固結合。由于伊馬替尼幾乎不經腎臟排泄,故腎功能不全和腎功能正常患者的伊馬替尼原藥清除率大概相似(見【用法用量】，【注意事項】)。

　　盡管藥代動力學結果顯示有個體差異，但與肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者對伊馬替尼的平均暴露量未見增加(見【用法用量】，【注意事項】，【不良反應】)。

貯藏：

　　30℃以下保存。

有效期：

　　36個月。