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　　塞普替尼作為高選擇性RET抑制劑，在RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）和甲狀腺髓樣癌（MTC）中展現出顯著療效，但耐藥問題逐漸成為臨床挑戰。LIBRETTO-001研究顯示，塞普替尼一線治療RET融合NSCLC的中位無進展生存期（PFS）為22個月，但約30%-50%的患者在12-24個月內出現耐藥。耐藥機制的研究對于優化治療策略至關重要。

　　耐藥機制分類

　　靶點突變（On-target Resistance）：

　　溶劑前沿突變：如RET G810C/S/R突變，導致藥物結合位點空間位阻增加，塞普替尼結合能力下降。

　　守門突變：如RET V804L/M突變，改變激酶活性口袋構象，降低藥物親和力。

　　臨床數據：LIBRETTO-001研究中，52例耐藥患者中，13%的NSCLC和43%的MTC患者檢測到靶點突變，其中G810突變占30%。

　　旁路激活（Off-target Resistance）：

　　MAPK通路激活：如MET擴增、KRAS/BRAF突變，繞過RET信號通路。

　　EGFR/HER2激活：部分NSCLC患者轉化為小細胞肺癌（SCLC），導致RET抑制劑敏感性下降。

　　臨床數據：在耐藥患者中，28%的NSCLC和32%的MTC出現旁路激活，其中MAPK通路激活占25%。

　　耐藥應對策略

　　聯合治療：

　　RET抑制劑+MET抑制劑：針對MET擴增患者，塞普替尼聯合卡馬替尼可恢復療效。

　　RET抑制劑+MEK抑制劑：如塞普替尼聯合曲美替尼，阻斷MAPK通路逃逸。

　　臨床數據：一項I/II期試驗顯示，塞普替尼聯合曲美替尼治療MET擴增的RET融合NSCLC，ORR達50%，中位PFS為8.2個月。

　　換用其他RET抑制劑：

　　普拉替尼：對部分RET溶劑前沿突變（如G810S）仍有效，ORR約45%-55%。

　　新一代抑制劑：如TPX-0046，針對G810突變設計，穿透血腦屏障能力更強。

　　動態監測與個體化治療：

　　液體活檢：通過循環腫瘤DNA（ctDNA）動態監測突變變化，早期發現耐藥跡象。

　　多學科討論（MDT）：結合分子病理、影像學和臨床進展制定個體化方案。

　　塞普替尼仿制藥已在老撾上市，仿制藥是一種治病的新選擇，如需購買，可自行出國就醫，　“海得康”作為一個專業的醫療咨詢平臺，為患者提供有關該藥物的詳細信息和個性化建議。海得康有著豐富的國際新藥動態知識和經驗，能夠為國內患者提供全球已上市藥品的專業咨詢服務。如有需要，可以撥打服務熱線400-001-9769或海得康官方微信15600654560來獲取幫助。

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