全球首個TCR療法Kimmtrak：葡萄膜黑色素瘤死亡風險降低49%
突破性療法背景
葡萄膜黑色素瘤（UM）是一種高度侵襲性的眼內惡性腫瘤，患者5年生存率不足50%，轉移后中位生存期僅6-12個月。2022年1月，FDA批準全球首款T細胞受體（TCR）雙特異性療法Kimmtrak（tebentafusp-tebn），用于治療HLA-A*02:01陽性、不可切除或轉移性UM患者。該療法的獲批基于Ⅲ期IMCgp100-202臨床試驗（NCT03070392）的突破性數據。
臨床試驗設計與核心數據
患者分組與治療：
試驗納入378例HLA-A*02:01陽性轉移性UM患者，按2:1隨機分配至Kimmtrak組（n=252）或對照組（n=126，其中82%接受帕博利珠單抗、12%伊匹木單抗、6%達卡巴嗪）。
Kimmtrak通過靜脈注射，每周1次，劑量從20 μg逐步遞增至68 μg。
生存獲益：
總生存期（OS）：Kimmtrak組中位OS達21.7個月，較對照組的16.0個月顯著延長（HR=0.51，95% CI 0.37-0.71，P<0.0001），死亡風險降低49%。
1年生存率：Kimmtrak組為73.2%，對照組為58.5%。
無進展生存期（PFS）：Kimmtrak組中位PFS為3.3個月，對照組為2.9個月（HR=0.73，P=0.013），疾病進展或死亡風險降低27%。
亞組分析：
在既往未接受免疫治療的患者中，Kimmtrak的OS獲益更顯著（HR=0.45，95% CI 0.31-0.65）。
肝轉移患者（占80%）中，Kimmtrak組中位OS為19.2個月，對照組為12.1個月（HR=0.54，P=0.001）。
安全性與耐受性
Kimmtrak組3級及以上不良事件（AE）發生率為68%，對照組為57%，主要AE包括皮疹（36%）、發熱（28%）和低磷血癥（20%）。
細胞因子釋放綜合征（CRS）發生率為1%，均為1-2級，通過暫停給藥或糖皮質激素可控制。
眼部AE（如葡萄膜炎）發生率為41%，但多數為1-2級，且可通過局部激素治療緩解。
臨床意義
Kimmtrak是首個在實體瘤中證實生存獲益的雙特異性T細胞療法，填補了轉移性UM無標準治療的空白。
其作用機制通過TCR靶向gp100抗原（在UM中高表達），同時激活CD3陽性T細胞，實現腫瘤特異性殺傷。
2023年NCCN指南已將Kimmtrak列為轉移性UM的一線治療首選方案。
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