替本福司Kimmtrak的CRS管理：如何應對發熱、低血壓等細胞因子釋放綜合征？
替本福司（Tebentafusp，商品名Kimmtrak）是全球首款TCR雙特異性抗體藥物，用于治療HLA-A*02:01陽性的轉移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）。然而，其治療過程中可能引發細胞因子釋放綜合征（CRS），表現為發熱、低血壓、缺氧等癥狀，需采取針對性管理策略。
CRS的發生機制與分級
CRS由T細胞激活后釋放大量細胞因子（如IL-6、IFN-γ）引發，導致全身炎癥反應。根據Lee 2019標準，CRS分級如下：
1級：發熱（≥38℃），無低血壓或缺氧；
2級：需靜脈補液的低血壓，或需氧療的缺氧；
3級：需血管活性藥物支持的低血壓，或需高流量氧療的缺氧；
4級：危及生命的器官衰竭。
臨床數據與風險因素
IMCgp100-202試驗顯示，83%的替本福司治療患者發生CRS，其中89%為1-2級，0.8%為3-4級。風險因素包括：
高腫瘤負荷：基線LDH>ULN患者CRS發生率更高；
快速免疫激活：T細胞與gp100-HLA復合物的高親和力結合（親和力增強100萬倍）可能加劇細胞因子釋放。
管理策略
預防性監測：
首次輸液后監測16小時，后續每次輸液后監測生命體征、氧合水平和實驗室指標（如CRP、鐵蛋白）。
基線評估：血常規、肝腎功能、凝血功能。
分級治療：
1-2級CRS：暫停輸液，給予對乙酰氨基酚退熱，必要時補充液體。
3-4級CRS：暫停輸液，使用托珠單抗（8mg/kg，最大800mg）阻斷IL-6信號通路，或糖皮質激素（如甲基強的松龍1-2mg/kg/d）抑制全身炎癥。
支持治療：
低血壓：靜脈補液（晶體液）或血管活性藥物（如去甲腎上腺素）；
缺氧：氧療或機械通氣；
肝毒性：監測ALT/AST，必要時暫停治療。
長期隨訪：
CRS癥狀通常在1-2周內緩解，但需持續監測器官功能。
案例分析
一例62歲男性mUM患者，基線LDH 450 U/L（ULN 240 U/L），首次輸液后6小時出現發熱（39.2℃）、低血壓（90/60 mmHg）。診斷為2級CRS，暫停輸液并給予托珠單抗400mg靜脈注射，24小時后癥狀緩解，繼續治療時降低劑量至50%并延長輸液時間。
替本福司的CRS管理需結合分級標準、風險評估和多學科協作。通過預防性監測、分級治療和支持治療，可有效控制CRS，保障患者安全。
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