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阿西米尼治療T315I突變CML:耐藥患者的突破性選擇

作者: 醫學編輯陳筱曦 2025-07-14

  T315I突變是慢性髓性白血病(CML)治療中的重大挑戰,其對伊馬替尼、達沙替尼等傳統酪氨酸激酶抑制劑(TKI)高度耐藥,導致患者治療選擇極為有限。阿西米尼(Asciminib)作為全球首個STAMP抑制劑,通過特異性靶向ABL肉豆蔻酰口袋抑制BCR-ABL1激酶活性,為T315I突變患者提供了突破性治療方案。

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  臨床數據:高效性與持久性

  一項針對48例T315I突變CML慢性期(CML-CP)患者的I期臨床試驗顯示,阿西米尼單藥治療(200mg每日兩次)的療效顯著。治療24周時,45.9%的患者達到主要分子反應(MMR,BCR-ABL1 IS≤0.1%),48周時MMR率提升至48.9%,且96周時MMR率仍高達84%。此外,24周時完全細胞遺傳學反應(CCyR)率為42.2%,96周時至少達到MR4(BCR-ABL1 IS≤0.01%)的患者比例為28.9%。該研究的中位隨訪時間超過2年,患者中位治療持續時間達18個月,56.3%的患者仍在持續治療,證實了阿西米尼的長期療效。

  機制優勢:克服耐藥性與廣譜活性

  與傳統TKI不同,阿西米尼通過變構機制抑制BCR-ABL1激酶,對T315I突變及其他耐藥類型(如F317L、V299L)均具有強效活性。在ASCEMBL試驗中,阿西米尼對T315I突變患者的MMR率達49%,中位無進展生存期(PFS)為24個月。此外,阿西米尼與達沙替尼聯用可同時靶向ATP結合口袋和肉豆蔻酰口袋,早期數據顯示MMR率提升至90%,為多重耐藥患者提供了新策略。

  安全性與耐受性

  盡管阿西米尼在T315I突變患者中療效顯著,但其安全性仍優于傳統TKI。I期試驗中,3級及以上不良事件發生率為60.4%,常見不良反應包括脂肪酶水平升高(18.8%)、血小板減少(14.6%)和中性粒細胞減少(12.5%)。與泊那替尼(Ponatinib)相比,阿西米尼的動脈血栓事件累積風險僅為2.1%,顯著低于泊那替尼的15%-20%。此外,阿西米尼組因不良事件導致治療中斷的比率僅為7.7%,而泊那替尼組高達26.3%。

  臨床應用與指南推薦

  基于I期試驗結果,美國FDA于2021年批準阿西米尼用于T315I突變CML-CP患者的二線治療。歐洲白血病網(ELN)2024版指南將其列為T315I突變患者的首選藥物之一。在中國,阿西米尼的上市申請已于2024年6月獲國家藥監局受理,預計將為更多耐藥患者提供治療選擇。

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