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　　希佩爾-林道綜合征（VHL病）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病，由VHL基因突變引起，患者易發(fā)生腎細(xì)胞癌（RCC）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管母細(xì)胞瘤及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）。貝組替凡作為全球首個(gè)獲批的HIF-2α抑制劑，通過(guò)靶向抑制低氧誘導(dǎo)因子-2α（HIF-2α）的轉(zhuǎn)錄活性，為VHL病相關(guān)腫瘤的治療提供了突破性方案。

　　作用機(jī)制

　　HIF-2α是一種轉(zhuǎn)錄因子，在正常生理狀態(tài)下參與細(xì)胞對(duì)缺氧環(huán)境的適應(yīng)。然而，在VHL病患者中，VHL基因失活導(dǎo)致HIF-2α在腫瘤細(xì)胞中異常積累，促進(jìn)腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖及存活。貝組替凡通過(guò)特異性結(jié)合HIF-2α的α亞基，阻止其與HIF-1β形成異二聚體，從而阻斷HIF-2α進(jìn)入細(xì)胞核并激活下游靶基因（如VEGF、PDGF等）的轉(zhuǎn)錄。這一機(jī)制直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成，同時(shí)改善腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。

　　臨床療效

　　LITESPARK-004研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入61例VHL病相關(guān)RCC患者。結(jié)果顯示，貝組替凡治療的客觀(guān)緩解率（ORR）達(dá)67%，其中11%的患者達(dá)到完全緩解（CR），56%達(dá)到部分緩解（PR）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）未達(dá)到，56%的應(yīng)答者緩解持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月。在CNS血管母細(xì)胞瘤患者中，ORR為48%；在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，ORR高達(dá)91%。長(zhǎng)期隨訪(fǎng)（中位時(shí)間49.9個(gè)月）表明，貝組替凡的抗腫瘤活性持久，可顯著延遲或減少手術(shù)干預(yù)需求。

　　安全性與耐受性

　　貝組替凡的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括貧血（發(fā)生率76%）、疲勞（62%）、肌酐升高（51%）及頭暈（39%）。3/4級(jí)不良反應(yīng)主要為貧血（12%）和缺氧（5%），但多數(shù)患者通過(guò)劑量調(diào)整（如從120mg/日減至80mg/日）或支持治療可耐受。與依維莫司等mTOR抑制劑相比，貝組替凡的胃腸道反應(yīng)和口腔潰瘍發(fā)生率顯著降低，生活質(zhì)量評(píng)分更高。

　　貝組替凡的獲批改變了VHL病的治療格局。此前，VHL病相關(guān)腫瘤的治療主要依賴(lài)手術(shù)和局部放療，但難以根治且易復(fù)發(fā)。貝組替凡作為系統(tǒng)治療藥物，可針對(duì)多器官腫瘤，顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。在LITESPARK-005研究中，針對(duì)既往接受過(guò)PD-1/PD-L1抑制劑和VEGF-TKI治療的晚期RCC患者，貝組替凡的ORR達(dá)22%，顯著高于依維莫司的4%，中位PFS延長(zhǎng)至5.6個(gè)月（vs. 依維莫司的3.8個(gè)月）。

　　貝組替凡的療效已擴(kuò)展至非VHL相關(guān)的透明細(xì)胞RCC。一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，在非VHL RCC患者中，貝組替凡的ORR為24%，中位PFS為11個(gè)月。目前，貝組替凡正在探索與其他靶向藥物（如卡博替尼）或免疫治療的聯(lián)合策略，以進(jìn)一步提高療效。此外，針對(duì)HIF-2α耐藥突變的研究也將為患者提供更精準(zhǔn)的治療選擇。

　　貝組替凡仿制藥已在老撾上市，仿制藥是一種治病的新選擇，如需購(gòu)買(mǎi)，可自行出國(guó)就醫(yī)，　“海得康”作為一個(gè)專(zhuān)業(yè)的醫(yī)療咨詢(xún)平臺(tái)，為患者提供有關(guān)該藥物的詳細(xì)信息和個(gè)性化建議。海得康有著豐富的國(guó)際新藥動(dòng)態(tài)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，能夠?yàn)閲?guó)內(nèi)患者提供全球已上市藥品的專(zhuān)業(yè)咨詢(xún)服務(wù)。如有需要，可以撥打服務(wù)熱線(xiàn)400-001-9769或海得康官方微信15600654560來(lái)獲取幫助。

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