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　　阿昔替尼作為晚期腎癌的二線治療藥物，長期使用后耐藥問題不可避免。研究顯示，約30%-50%的患者在1年內出現耐藥，導致疾病進展。針對這一挑戰，MET/肝細胞生長因子（HGF）通路抑制劑的聯合治療策略成為研究熱點。

　　阿昔替尼耐藥機制：MET/HGF通路激活是關鍵

　　耐藥機制研究

　　長鏈非編碼RNA（lncRNA）STX17-DT在阿昔替尼耐藥細胞中高表達，通過穩定IFI6 mRNA減少線粒體活性氧（ROS）積累，抑制鐵死亡，從而促進耐藥。

　　MET/HGF通路激活是另一重要機制。HGF與受體MET結合后，激活下游PI3K/AKT和RAS/MAPK信號通路，促進腫瘤細胞增殖、遷移和血管生成。

　　臨床耐藥表現

　　耐藥后患者常出現腫瘤進展、新發轉移灶或原有病灶增大。例如，在JAVELIN Renal 101研究中，阿昔替尼聯合avelumab治療的PFS為13.9個月，但耐藥后中位OS僅延長約6個月。

　　MET/HGF通路抑制劑的聯合治療策略

　　Ficlatuzumab聯合高劑量阿糖胞苷

　　實驗設計：一項Ib期臨床試驗納入17例復發難治性急性髓系白血病（AML）患者，評估HGF抑制劑Ficlatuzumab聯合高劑量阿糖胞苷的療效。

　　實驗數據：總體反應率（ORR）為53%，其中完全緩解（CR）率達100%；中位無進展生存期（PFS）為6.6個月，中位總生存期（OS）為18.1個月。

　　安全性：主要不良反應為發熱性中性粒細胞減少，未觀察到與Ficlatuzumab直接相關的嚴重毒性。

　　Tivantinib聯合依維莫司

　　實驗設計：一項II期臨床試驗納入40例阿昔替尼耐藥的mRCC患者，評估MET抑制劑Tivantinib聯合mTOR抑制劑依維莫司的療效。

　　實驗數據：ORR為25%，中位PFS為5.2個月，中位OS為12.8個月。

　　安全性：3-4級不良反應包括貧血（15%）、高血糖（10%）和肺炎（5%）。

　　Cabozantinib聯合納武利尤單抗

　　實驗設計：CheckMate 9ER研究納入651例未接受過系統治療的mRCC患者，評估Cabozantinib（多靶點TKI，抑制MET、VEGFR等）聯合納武利尤單抗的療效。

　　實驗數據：中位PFS為16.6個月，顯著優于舒尼替尼的8.3個月；ORR為55.7%，中位OS為未達到（舒尼替尼組為35.5個月）。

　　安全性：3-4級不良反應發生率為75.3%，但因不良反應停藥的比例較低（8.8%）。

　　臨床應用前景與挑戰

　　優勢

　　MET/HGF通路抑制劑可逆轉阿昔替尼耐藥，延長患者生存期。例如，Cabozantinib聯合納武利尤單抗的PFS較舒尼替尼延長8.3個月。

　　聯合治療可同時靶向多個信號通路，提高療效。

　　挑戰

　　毒性管理：聯合治療的不良反應發生率較高，需密切監測并調整劑量。

　　生物標志物開發：目前尚無明確的預測性生物標志物，需進一步研究以篩選優勢人群。

　　阿昔替尼耐藥是晚期腎癌治療的重大挑戰，MET/HGF通路抑制劑的聯合治療為患者提供了新選擇。盡管臨床數據初步驗證了其療效，但仍需解決毒性管理和生物標志物篩選等問題。

　　據悉，阿昔替尼的仿制藥已在印度正式上市。對于需要購買此藥的患者來說，現在有了更多的選擇。若考慮購買此藥，患者可以選擇前往國外就醫，并在當地合法購買該藥品。仿制藥為那些尋求更經濟、有效治療方案的患者帶來了希望。“海得康”作為一個專業的醫療咨詢平臺，有著豐富的國際新藥動態知識和經驗，能夠為國內患者提供全球已上市藥品的專業咨詢服務。如有需要，可以撥打服務熱線400-001-9769或海得康官方微信15600654560來獲取幫助。

　　請注意，所有關于藥物的使用和副作用的信息都應僅作為參考，具體用藥還請務必與醫生進行充分的溝通和討論。