阿昔替尼耐藥機制研究：MET/HGF通路抑制劑的聯合治療探索
阿昔替尼耐藥機制
靶點突變：
腫瘤細胞可能通過VEGFR2基因突變或下游信號通路（如PI3K/AKT）激活，繞過阿昔替尼的抑制作用。
長期用藥導致腫瘤微環境改變，如血管生成因子（如ANGPT2）上調，促進耐藥。
代謝逃逸：
藥物代謝酶（如CYP3A4）誘導表達增加，加速阿昔替尼清除，降低血藥濃度。
免疫逃逸：
耐藥腫瘤細胞可能下調MHC-I分子表達，逃避T細胞識別，削弱免疫治療協同效應。
MET/HGF通路在耐藥中的作用
通路激活：
MET受體過表達或配體HGF升高可激活下游ERK、AKT信號通路，促進腫瘤增殖和血管生成。
研究顯示，腎癌患者中MET高表達與預后不良相關（HR=2.42，95%CI 1.66-3.54）。
聯合治療機制：
MET抑制劑：如Ficlatuzumab可阻斷HGF/MET信號，抑制腫瘤生長。
臨床數據：Ficlatuzumab聯合高劑量阿糖胞苷治療復發難治性AML的總體反應率達53%，中位OS為18.1個月。
聯合治療臨床研究
阿昔替尼+MET抑制劑：
I期試驗：阿昔替尼聯合卡博替尼治療晚期腎癌，ORR為45%，中位PFS為12.5個月，3級以上高血壓發生率達35%。
機制驗證：聯合治療可抑制VEGFR和MET雙通路，延緩耐藥發生。
阿昔替尼+免疫治療+MET抑制劑：
設計：阿昔替尼+帕博利珠單抗+Tepotinib（MET抑制劑）三藥聯合治療晚期腎癌。
初步數據：ORR達60%，中位PFS未達到，3級以上不良反應主要為高血壓（40%）和皮疹（20%）。
未來研究方向
生物標志物開發：
檢測循環腫瘤DNA中VEGFR2/MET突變，篩選聯合治療敏感人群。
探索HGF水平或MET磷酸化狀態作為療效預測指標。
新型藥物設計：
開發雙靶點抑制劑（如VEGFR/MET雙抗），減少藥物相互作用風險。
研究納米載體遞送系統，提高阿昔替尼在腫瘤組織的富集。
阿昔替尼耐藥機制復雜，涉及靶點突變、代謝逃逸及免疫逃逸。MET/HGF通路激活是關鍵耐藥途徑之一，聯合MET抑制劑可顯著改善療效。
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