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　　奧貝膽酸在PBC中的獲批與療效

　　奧貝膽酸（OCA）作為法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑，于2016年獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療對(duì)熊去氧膽酸（UDCA）應(yīng)答不佳或不耐受的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者。其療效在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證：

　　POISE研究：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）顯示，奧貝膽酸聯(lián)合UDCA治療12個(gè)月后，患者的堿性磷酸酶（ALP）水平較基線下降113-130 U/L，顯著優(yōu)于安慰劑組的14 U/L（p<0.001）。長(zhǎng)期隨訪（48個(gè)月）數(shù)據(jù)顯示，ALP水平持續(xù)降低，總膽紅素水平較基線下降0.8-0.9 μmol/L（p<0.05），提示肝臟功能改善。

　　COBALT驗(yàn)證性試驗(yàn)：通過與現(xiàn)實(shí)世界外部對(duì)照（EC）比較，奧貝膽酸治療組的復(fù)合終點(diǎn)（死亡、肝移植、終末期肝病模型評(píng)分≥15等）發(fā)生率為10.1%，顯著低于非治療組的21.5%（HR=0.39，95%CI 0.22-0.69，p=0.001）。

　　NASH三期臨床失敗：REVERSE研究結(jié)果

　　盡管奧貝膽酸在PBC中表現(xiàn)優(yōu)異，但在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相關(guān)代償性肝硬化的III期REVERSE研究中卻未達(dá)主要終點(diǎn)。研究納入919例患者，按1:1:1分組接受安慰劑、OCA 10mg或OCA 10-25mg治療。結(jié)果顯示：

　　肝纖維化改善：18個(gè)月后，OCA 10mg組和10-25mg組的纖維化改善≥1級(jí)且NASH未惡化的患者比例分別為11.1%和11.9%，而安慰劑組為9.9%（p=NS）。

　　安全性問題：瘙癢是最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率隨劑量增加而升高（安慰劑組31%，OCA 10mg組41%，10-25mg組57%），導(dǎo)致部分患者停藥。

　　FXR激動(dòng)劑的前路與挑戰(zhàn)

　　療效與安全性的平衡：

　　PBC領(lǐng)域：奧貝膽酸通過激活FXR抑制膽汁酸合成，降低ALP和膽紅素水平，顯著改善患者預(yù)后。其療效在真實(shí)世界研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證，6年隨訪顯示無(wú)肝移植生存率顯著高于對(duì)照組（2.4% vs. 10.0%-13.2%）。

　　NASH領(lǐng)域：盡管REVERSE研究失敗，但I(xiàn)II期REGENRATE研究的中期分析顯示，OCA 25mg組中23.1%的患者達(dá)到纖維化改善≥1級(jí)且NASH未惡化的終點(diǎn)，顯著優(yōu)于安慰劑組的11.9%（p=0.0002）。這提示FXR激動(dòng)劑在高劑量下可能對(duì)NASH有效，但需權(quán)衡瘙癢等不良反應(yīng)。

　　聯(lián)合治療策略：

　　PBC：奧貝膽酸與UDCA聯(lián)合使用可顯著提高生化應(yīng)答率，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

　　NASH：未來研究可探索FXR激動(dòng)劑與其他藥物（如GLP-1受體激動(dòng)劑、THR-β激動(dòng)劑）的聯(lián)合治療，以增強(qiáng)療效并減少不良反應(yīng)。

　　生物標(biāo)志物與患者分層：

　　開發(fā)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物（如基因表達(dá)譜、代謝組學(xué)指標(biāo)）有助于篩選對(duì)FXR激動(dòng)劑敏感的患者，提高治療成功率。

　　奧貝膽酸在PBC領(lǐng)域的成功證明了FXR激動(dòng)劑的價(jià)值，但在NASH中的挫折也凸顯了療效與安全性平衡的挑戰(zhàn)。

　　奧貝膽酸仿制藥已在孟加拉上市，如需購(gòu)藥，可出國(guó)就醫(yī)。海得康專注正規(guī)海外醫(yī)療，幫助中國(guó)患者搭建海外醫(yī)藥橋梁！更多藥品資訊，請(qǐng)咨詢海得康醫(yī)學(xué)顧問，電話：400-001-9769，或加微信：hdk4000019769。

　　溫馨提示：本文內(nèi)容僅供參考，并不能替代專業(yè)醫(yī)療建議。具體的治療方案應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)患者的實(shí)際情況綜合評(píng)估后確定。在用藥期間，請(qǐng)與醫(yī)生保持密切聯(lián)系，及時(shí)反饋用藥情況。如果圖片涉及侵權(quán)問題，請(qǐng)聯(lián)系我們進(jìn)行刪除。