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　　【引言】

　　Itovebi（伊那利塞）作為高選擇性PI3Kα抑制劑，通過靶向降解突變型PI3Kα蛋白，阻斷PI3K/AKT信號通路，從而抑制腫瘤細胞增殖。本文基于臨床前及臨床研究數據，解析其藥理機制。

　　【靶向降解突變型PI3Kα蛋白】

　　機制：Itovebi與PI3Kα催化亞單位p110α（由PIK3CA基因編碼）的ATP結合口袋結合，誘導突變型p110α的構象變化，促進其通過泛素-蛋白酶體途徑降解。

　　實驗數據：體外實驗顯示，Itovebi處理后，PIK3CA突變乳腺癌細胞系中p110α蛋白水平降低80%以上，而野生型p110α蛋白水平僅降低20%，體現其高度選擇性。

　　【阻斷PI3K/AKT信號通路】

　　下游效應：Itovebi抑制AKT磷酸化，阻斷mTORC1激活，減少細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）表達，誘導G1期細胞周期阻滯。

　　實驗數據：在PIK3CA突變乳腺癌異種移植模型中，Itovebi單藥治療使腫瘤生長抑制率達65%，聯合哌柏西利和氟維司群后抑制率提升至90%。

　　【誘導腫瘤細胞凋亡】

　　機制：Itovebi通過抑制AKT活性，上調促凋亡蛋白Bax表達，下調抗凋亡蛋白Bcl-2表達，激活線粒體凋亡途徑。

　　實驗數據：流式細胞術分析顯示，Itovebi處理后，PIK3CA突變乳腺癌細胞凋亡率從5.2%增加至32.7%。

　　【克服內分泌治療耐藥】

　　耐藥機制：HR陽性乳腺癌中，PIK3CA突變導致PI3K/AKT通路持續激活，繞過雌激素受體（ER）信號通路，產生內分泌治療耐藥。

　　逆轉耐藥：Itovebi聯合氟維司群可同時抑制ER信號通路及PI3K/AKT通路，恢復對內分泌治療的敏感性。INAVO120研究顯示，聯合治療組客觀緩解率（ORR）為58%，顯著高于安慰劑組的25%。

　　【協同增效機制】

　　與哌柏西利協同：哌柏西利抑制CDK4/6，阻斷細胞周期從G1期向S期進展；Itovebi抑制PI3K/AKT通路，誘導G1期阻滯。兩者聯合可產生協同抗腫瘤效應，使腫瘤生長抑制率提升至90%。

　　與氟維司群協同：氟維司群下調ER表達，阻斷ER信號傳導；Itovebi抑制PI3K/AKT通路，阻斷旁路激活。兩者聯合可克服內分泌治療耐藥，延長無進展生存期（PFS）至15.0個月。

　　適應癥：Itovebi已獲批用于PIK3CA突變、HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的一線治療，尤其適用于內分泌治療耐藥患者。

　　Itovebi通過靶向降解突變型PI3Kα蛋白，阻斷PI3K/AKT信號通路，誘導腫瘤細胞凋亡，并克服內分泌治療耐藥。其與哌柏西利和氟維司群的聯合應用為PIK3CA突變乳腺癌患者提供了新的治療選擇，顯著改善預后。

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