研究進展：從布瓦西坦到未來抗癲癇新藥
突觸囊泡蛋白2A（SV2A）作為抗癲癇藥物的關(guān)鍵靶點，近年來研究取得突破性進展。SV2A廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前神經(jīng)末梢，通過調(diào)控突觸囊泡的成熟與神經(jīng)遞質(zhì)釋放維持神經(jīng)元穩(wěn)定性。復(fù)旦大學(xué)屈前輝團隊通過冷凍電鏡技術(shù)揭示，SV2A蛋白以二聚體形式與布瓦西坦結(jié)合，其中一單體因藥物分子誘導(dǎo)發(fā)生顯著構(gòu)象變化，這一發(fā)現(xiàn)為理解西坦類藥物作用機制提供了分子基礎(chǔ)。
布瓦西坦作為SV2A的高選擇性配體，通過增強對SV2A的親和力（解離常數(shù)Kd=0.6 nM），在臨床中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。其III期臨床試驗顯示，200mg/d劑量組癲癇發(fā)作頻率較基線降低40.7%，且耐受性優(yōu)于同類藥物左乙拉西坦。在兒童患者中，布瓦西坦按體重給藥（最大劑量200mg/d）使發(fā)作頻率降低41.5%，且副作用多為輕度至中度。
基于SV2A的靶點特性，新型藥物研發(fā)聚焦于優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)特性。研究顯示，SV2A二聚體構(gòu)象的獨特性可能為開發(fā)更高選擇性藥物提供方向。此外，針對SV2A在谷氨酸能突觸中的關(guān)鍵作用，未來藥物或可聯(lián)合調(diào)控谷氨酸代謝，進一步提升療效。
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