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　　摘要：本文綜述康奈非尼聯(lián)合用藥策略（如與西妥昔單抗、MEK抑制劑聯(lián)用）及其耐藥機(jī)制，結(jié)合臨床前與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，探討優(yōu)化治療路徑。

　　關(guān)鍵詞：康奈非尼；聯(lián)合用藥；耐藥機(jī)制；BRAF V600E突變

　　聯(lián)合用藥策略

　　雙靶聯(lián)合：

　　BEACON CRC試驗(yàn)：康奈非尼+西妥昔單抗治療BRAF V600E突變mCRC的ORR為20%，中位OS為9.3個(gè)月。

　　亞洲亞組分析：2024年數(shù)據(jù)顯示，亞洲患者中位OS延長(zhǎng)至10.1個(gè)月，耐受性良好。

　　三靶聯(lián)合：

　　Ⅱ期試驗(yàn)：康奈非尼+西妥昔單抗+MEK抑制劑比美替尼的三聯(lián)方案，中位OS提升至12.1個(gè)月，較雙靶聯(lián)合組（9.3個(gè)月）顯著延長(zhǎng)（HR=0.62，P=0.004）。

　　免疫聯(lián)合：

　　Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)：康奈非尼+西妥昔單抗+PD-1抑制劑帕博利珠單抗，ORR達(dá)35%，但需警惕3級(jí)以上肝毒性（發(fā)生率12%）。

　　耐藥機(jī)制

　　旁路激活：

　　NRAS/MAPK通路再激活：約40%患者對(duì)BRAF抑制劑耐藥后出現(xiàn)NRAS突變或MAPK通路旁路激活。

　　PI3K/AKT通路激活：臨床前模型顯示，PI3K抑制劑Alpelisib可逆轉(zhuǎn)該耐藥機(jī)制。

　　腫瘤異質(zhì)性：

　　空間異質(zhì)性：?jiǎn)渭?xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)，同一腫瘤內(nèi)BRAF V600E突變細(xì)胞與野生型細(xì)胞共存，導(dǎo)致治療選擇性壓力。

　　表觀遺傳學(xué)改變：

　　DNA甲基化：耐藥細(xì)胞中BRAF啟動(dòng)子區(qū)域甲基化水平升高，抑制藥物結(jié)合。

　　克服耐藥策略

　　三聯(lián)療法：

　　BREAKWATER試驗(yàn)：康奈非尼+西妥昔單抗+化療（mFOLFOX6）一線治療mCRC，ORR達(dá)60.9%，中位OS未達(dá)到但顯示長(zhǎng)期獲益。

　　動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：

　　ctDNA檢測(cè)：基于循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可提前6個(gè)月預(yù)警耐藥，指導(dǎo)治療調(diào)整。

　　新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)：

　　泛RAF抑制劑：LY3009120進(jìn)入III期試驗(yàn)，可抑制BRAF V600E及野生型BRAF，潛在克服耐藥性。

　　臨床案例

　　病例1：58歲mCRC患者，接受康奈非尼+西妥昔單抗治療12個(gè)月后進(jìn)展，ctDNA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NRAS Q61R突變，改用三聯(lián)方案后PFS延長(zhǎng)4個(gè)月。

　　病例2：62歲患者，聯(lián)合PD-1抑制劑后出現(xiàn)3級(jí)肝毒性，停藥后恢復(fù)，改用低劑量三聯(lián)方案，ORR達(dá)28%。

　　康奈非尼聯(lián)合用藥顯著改善BRAF V600E突變mCRC預(yù)后，但需關(guān)注耐藥機(jī)制。未來(lái)需結(jié)合動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)，優(yōu)化治療策略。

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