莫博替尼:EGFR Exon20插入突變肺癌的“救命藥”?
EGFR外顯子20插入突變(EGFR ex20ins)作為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中的一種罕見但難治的突變類型,長期缺乏有效的靶向治療藥物。莫博替尼(Mobocertinib)的獲批為這一患者群體帶來了新的治療選擇。那么,莫博替尼是否真的是EGFR Exon20插入突變肺癌的“救命藥”呢?
療效數(shù)據(jù)
莫博替尼的療效在多項臨床試驗中得到了驗證。在關(guān)鍵I/II期試驗(NCT02716116)中,納入114例經(jīng)治EGFR ex20ins NSCLC患者,獨立評審委員會(IRC)評估的確認(rèn)ORR為28%,中位緩解持續(xù)時間(DoR)達(dá)17.5個月,中位無進(jìn)展生存期(PFS)7.3個月,中位總生存期(OS)24.0個月,較歷史化療數(shù)據(jù)(PFS 2.9個月,OS 13.1個月)顯著提升。在基線腦轉(zhuǎn)移患者中,顱內(nèi)ORR為25%,中位顱內(nèi)PFS 10.1個月。
早期數(shù)據(jù)(NCT04129502)顯示,莫博替尼一線治療ex20ins患者的ORR達(dá)35%,中位PFS 9.7個月,且耐受性良好。與化療相比,其可延遲中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展時間(HR=0.42),提示對腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防價值。
安全性數(shù)據(jù)
莫博替尼的副作用譜與EGFR-TKI類藥物相似,但發(fā)生率與嚴(yán)重程度因靶點選擇性優(yōu)化而有所改善。常見不良反應(yīng)包括皮膚毒性(皮疹45%、甲溝炎22%)、胃腸道反應(yīng)(腹瀉90%、惡心43%)、全身癥狀(乏力36%、食欲下降28%)等。嚴(yán)重風(fēng)險警示包括間質(zhì)性肺病(ILD)發(fā)生率2.6%,需永久停藥;心臟毒性(左心室射血分?jǐn)?shù)下降)發(fā)生率1.8%。
一線治療爭議
盡管莫博替尼在二線治療中展現(xiàn)出顯著療效,但其在一線治療中的地位仍存在爭議。在EXCLAIM-2試驗中,莫博替尼一線治療EGFR ex20ins陽性NSCLC患者的療效并未優(yōu)于鉑類化療。該試驗招募了354名既往未接受治療的患者,隨機(jī)分配接受莫博替尼或化療。結(jié)果顯示,莫博替尼組的ORR為32%,化療組為30%;中位PFS均為9.6個月。盡管莫博替尼在生活質(zhì)量方面表現(xiàn)出優(yōu)勢,但這一結(jié)果并未達(dá)到預(yù)期終點。
臨床定位與治療策略優(yōu)化
基于現(xiàn)有數(shù)據(jù),莫博替尼目前主要獲批用于含鉑化療進(jìn)展的EGFR ex20ins NSCLC成人患者。對于體能狀態(tài)良好(ECOG 0-1)、無活動性ILD或嚴(yán)重心臟病史、腫瘤突變負(fù)荷低(TMB<10 mut/Mb)或PD-L1陰性(不適合免疫治療)的患者,莫博替尼是一個重要的治療選擇。
針對耐藥機(jī)制,C797S/G724S復(fù)合突變占30%,可序貫三代TKI(如奧希替尼);旁路激活(MET擴(kuò)增15%、HER2擴(kuò)增10%)可聯(lián)合靶向藥物治療;組織學(xué)轉(zhuǎn)化(小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化率約5%)需重新活檢確認(rèn)。
莫博替尼作為首個專門針對EGFR ex20ins的口服TKI,通過獨特的分子設(shè)計突破結(jié)合壁壘,為這一高危亞群點燃了生存希望。盡管在一線治療中的療效存在爭議,但其在二線治療中的顯著療效和可管理的安全性數(shù)據(jù)仍使其成為EGFR ex20ins陽性NSCLC患者的重要治療選擇。
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