比較瑞普替尼與舒尼替尼治療具有KIT外顯子 11 + 17/18 突變 的晚期胃腸道間質瘤，舒尼替尼仿制藥在哪里上市
體細胞KIT激活突變會導致大多數胃腸道間質瘤 (GIST)。一線伊馬替尼最終導致疾病進展，通常是由于KIT二次突變，不同的激酶抑制劑具有不同水平的治療功效，具體取決于特定的獲得性耐藥突變。 Ripretinib 是一種廣譜開關控制 KIT/PDGFRA 酪氨酸激酶抑制劑，適用于先前接受過三種或多種激酶抑制劑（包括伊馬替尼）治療的晚期 GIST 患者。二線 INTRIGUE 試驗的探索性基線循環腫瘤 DNA 分析確定，先前接受伊馬替尼治療的晚期 GIST 患者含有主要KIT外顯子 11 突變和僅限于KIT外顯子 17/18 的繼發耐藥突變，瑞普替尼比舒尼替尼具有更大的臨床益處。我們描述了 INSIGHT ( NCT05734105 )的基本原理和設計，這是一項正在進行的 III 期開放標簽研究，比較瑞普替尼 (ripretinib) 與舒尼替尼 (sunitinib) 的研究對象，對象是既往接受過伊馬替尼 (imatinib) 治療的晚期 GIST 患者，該患者僅攜帶通過循環腫瘤 DNA 檢測到的KIT外顯子 11 + 17/18 突變。
一、研究對象納入標準
· 疾病狀態：患者需為晚期GIST，且對伊馬替尼治療產生耐藥或不耐受。
· 基因突變：患者需僅攜帶通過循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測到的KIT外顯子11+17/18突變。
· 治療歷史：患者必須之前接受過伊馬替尼的治療。
· 其他條件：可能還包括年齡、體能狀態（如ECOG評分）、器官功能和骨髓儲備等方面的要求，以確�；颊吣軌蚰褪茉囼炈幬�。
二、關鍵研究數據
1. INTRIGUE研究
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研究設計：一項國際多中心、隨機、開放標簽的III期臨床試驗。
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患者納入：納入453名患者，其中瑞普替尼組226名，舒尼替尼組227名。這些患者均在一線伊馬替尼治療中出現疾病進展或不耐受。
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基因突變亞組：在瑞普替尼組和舒尼替尼組中有163名和164名患者存在KIT外顯子11突變。雖然該研究未明確說明所有這些患者都同時攜帶KIT外顯子17/18突變，但它是為了評估在KIT外顯子11+17/18突變患者中的療效而設計的。
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主要終點：無進展生存期（PFS）。
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關鍵發現：
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· 在KIT外顯子11突變的ITT人群中，瑞普替尼組的中位PFS為8.3個月，而舒尼替尼組為7.0個月（HR=0.88, 95%CI=0.66-1.16, P=0.36）。
· 在整個ITT人群中，瑞普替尼組和舒尼替尼組的中位PFS分別為8.0個月和8.3個月（HR=1.05, 95%CI=0.82-1.33, P=0.72）。
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安全性：瑞普替尼組3/4級不良事件發生率低于舒尼替尼組（41.3% vs 65.6%, P<0.0001）。
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2. INSIGHT研究
· 研究設計：一項國際多中心、隨機、開放標簽的III期臨床試驗，旨在專門評估瑞普替尼與舒尼替尼在攜帶KIT外顯子11+17/18突變的GIST患者中的療效。
· 患者納入：預計納入54名患者，這些患者將是在伊馬替尼一線治療中出現進展且同時存在KIT外顯子11+17/18突變的GIST患者。
· 主要終點：無進展生存期（PFS）。
· 次要終點：客觀反應率（ORR）和總生存期（OS）。
· 治療方案：患者將隨機接受每天150毫克的瑞普替尼或每天50毫克的舒尼替尼治療。
· 當前狀態：該研究預計于2023年8月開始，目前尚無詳細結果公布。
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· 療效：在INTRIGUE研究中，雖然瑞普替尼在PFS方面并未顯著優于舒尼替尼，但在KIT外顯子11突變的ITT人群中，瑞普替尼顯示出更好的疾病控制趨勢，且安全性更佳。
· 安全性：瑞普替尼在減少3/4級不良事件方面表現優于舒尼替尼。
· 未來展望：INSIGHT研究將為我們提供更直接的數據來比較瑞普替尼與舒尼替尼在攜帶KIT外顯子11+17/18突變的GIST患者中的療效和安全性。
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