Onvansertib聯合化療和貝伐珠單抗治療KRAS突變結直腸癌的有效性和安全性
轉移性結直腸癌（mCRC）具有高度異質性，其中約45%的患者攜帶KRAS基因突變。KRAS突變是mCRC患者預后不良的獨立預測因子，且目前缺乏有效的靶向療法。以氟尿嘧啶為基礎的化療雖為mCRC的標準治療，但其客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）均有限。Onvansertib作為一種選擇性PLK1抑制劑，通過抑制PLK1——一種在細胞周期調控中起關鍵作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶，尤其是參與有絲分裂過程，能夠抑制腫瘤細胞的增殖和存活，并增強對其他抗癌藥物的敏感性。研究指出，PLK1抑制與KRAS突變間存在合成致死性，這為PLK1抑制劑在KRAS突變mCRC治療中的應用奠定了理論基礎。此外，貝伐珠單抗通過抑制血管生成減少腫瘤血液供應，進而抑制腫瘤生長；而Onvansertib能增強貝伐珠單抗的抗腫瘤活性，抑制缺氧通路和血管生成，為兩者聯合治療KRAS突變mCRC提供了依據。本研究首次評估了Onvansertib聯合化療和貝伐珠單抗治療KRAS突變mCRC的有效性和安全性。
本研究為一項多中心、開放標簽、單臂II期臨床試驗，納入年齡≥18歲、經組織學確診為轉移性且不可切除的結直腸癌患者，這些患者攜帶KRAS基因突變（外顯子2、3或4），既往接受過奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療至少6周，ECOG體能狀態評分為0或1，且重要器官功能良好。患者接受以下治療方案：Onvansertib 15 mg/m²，每日一次，于28天周期的第1-5天和第15-19天給藥；口服FOLFIRI方案包括伊立替康180 mg/m²靜脈注射，亞葉酸鈣400 mg/m²靜脈注射，氟尿嘧啶400 mg/m²靜脈注射沖擊后，再以氟尿嘧啶2400 mg/m²持續輸注46小時；貝伐珠單抗5 mg/kg靜脈注射，于第1天和第15天給藥。主要終點為研究者評估的ORR，次要終點包括疾病控制率（CR、PR或SD的患者比例）、PFS、緩解持續時間（DOR）以及液體活檢中KRAS突變等位基因負荷的變化。
研究結果
確認的ORR為26.4%（95% CI：15.3%-40.3%），其中包括1例完全緩解（CR）和13例部分緩解（PR）。疾病控制率為92.5%。中位DOR為11.7個月（95% CI：9.4個月-未達到），中位PFS為8.4個月（95% CI：6.0-14.8個月）。液體活檢結果顯示，KRAS突變ctDNA水平下降≥90%與臨床獲益相關。
安全性分析
所有患者均報告了治療相關不良事件（TEAEs），最常見的是疲勞（73.6%）、中性粒細胞減少（71.7%）、惡心（62.3%）、腹瀉（52.8%）和口腔炎（45.3%）。33%的患者報告了3級和4級TEAEs，包括中性粒細胞減少（35.8%）、高血壓（9.4%）、腹瀉和惡心（各7.5%）。4名患者因不良事件停止治療，但均與Onvansertib無關。
研究結果顯示，Onvansertib聯合化療和貝伐珠單抗在KRAS突變mCRC的二線治療中展現出良好的有效性和耐受性。這一發現為KRAS突變mCRC患者，特別是既往未接受過貝伐珠單抗治療的患者，提供了一種新的治療選擇。
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