卡達(dá)替芬在轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者中的持久活性與耐受性
根據(jù)2024年EORTC上公布的1/1b期ARC-20研究（NCT05536141）結(jié)果，HIF-2α抑制劑卡達(dá)替芬（Casdatifan）在轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）患者中顯示出持久活性，并且具有良好的耐受性。
在研究劑量遞增部分，患者接受了不同劑量的卡達(dá)替芬治療，包括20mg每日一次、50mg每日一次、50mg每日兩次、150mg每日一次和200mg每日一次。結(jié)果顯示，在這些劑量下，卡達(dá)替芬并未顯示出任何劑量限制性毒性（DLT）。研究人員選擇了每日兩次50mg的劑量進(jìn)行后續(xù)的劑量擴(kuò)展研究，因?yàn)樵谶@一劑量下，藥物既表現(xiàn)出良好的療效，又保持了可接受的耐受性。
在劑量擴(kuò)展階段，對(duì)于接受卡達(dá)替芬50mg每日兩次治療的轉(zhuǎn)移性ccRCC患者（n=33），其中位隨訪時(shí)間為11個(gè)月。這些患者之前至少接受過2種治療，包括PD-1和TKI抑制劑，且病情已經(jīng)進(jìn)展。研究結(jié)果顯示，卡達(dá)替芬的客觀緩解率（ORR）為31.3%，并且在數(shù)據(jù)截止后，隨著一名患者獲得緩解，ORR提升至34%。中位緩解時(shí)間為2.8個(gè)月，疾病控制率（DCR）高達(dá)81.3%。此外，中位無進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到，僅有18.8%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。
卡達(dá)替芬作為一種口服生物可利用的靶點(diǎn)小分子抑制劑，已被發(fā)現(xiàn)具有高效力和可接受的人體藥效學(xué)（PD）和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征。其暴露量與劑量成比例增加，平均終末半衰期約為18至24小時(shí)。這些特性使得卡達(dá)替芬成為一種有潛力的腎癌治療藥物。
ARC-20研究的主要目的是評(píng)估卡達(dá)替芬的不良反應(yīng)（AE）和DLT，同時(shí)次要結(jié)果包括藥物的ORR和PK/PD特征。在劑量擴(kuò)展階段，除了觀察50mg每日兩次的劑量組外，還探索了其他劑量和聯(lián)合用藥方案，如50mg每日一次、150mg每日一次以及與卡博替尼（Cabometyx）的聯(lián)合用藥等。
在研究過程中，患者表現(xiàn)出良好的耐受性。雖然有一定比例的患者經(jīng)歷了與治療相關(guān)的AE，但大多數(shù)AE為輕至中度，且嚴(yán)重AE的發(fā)生率相對(duì)較低。最常見的與治療相關(guān)的AE包括貧血和疲勞等，但這些AE大多可通過劑量調(diào)整或?qū)ΠY治療得到控制。
總體而言，ARC-20研究的結(jié)果為卡達(dá)替芬在治療轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中的療效和安全性提供了有力證據(jù)。該藥物顯示出快速控制腫瘤生長(zhǎng)的能力以及高反應(yīng)率和疾病控制率，有可能成為未來腎癌的治療選擇。
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