他拉唑帕利與低劑量化療的臨床前及臨床試驗結果
基于臨床前數據，我們提出假設：低劑量化療（即治療劑量的10%）與全劑量PARP抑制劑聯合使用，有望提高療效并增強耐受性。
在這項I期劑量遞增研究中，我們納入了BRCA正常的晚期惡性腫瘤患者，并將其分配至他拉唑帕利/替莫唑胺或他拉唑帕利/伊立替康治療組。在他拉唑帕利的劑量從每日500mcg遞增至1mg后，我們開始了替莫唑胺和伊立替康的劑量遞增。替莫唑胺的起始劑量為第1至5天口服25mg/m²/天，而伊立替康的起始劑量為第1和15天靜脈注射25mg/m²/天。該試驗的主要目標是評估安全性、耐受性、劑量限制性毒性（DLT）以及最大耐受劑量（MTD）。
共有40名患者入組，其中18名（平均接受過7次既往治療）接受了他拉唑帕利+替莫唑胺治療，另有22名患者接受了他拉唑帕利+伊立替康治療。兩個治療組中均觀察到血液學不良事件作為DLT，但所有這類事件均通過中斷治療和/或減少他拉唑帕利劑量而得到有效解決。最終確定的MTD為他拉唑帕利1mg+替莫唑胺37.5mg/m²和他拉唑帕利1mg+伊立替康37.5mg/m²。在療效方面，他拉唑帕利+替莫唑胺組有4例部分緩解，而他拉唑帕利+伊立替康組有5例部分緩解，總體緩解率為23%（9/40）。此外，他拉唑帕利+替莫唑胺/伊立替康的藥代動力學特征與他拉唑帕利單一療法相似。值得注意的是，治療反應與同源重組（HR）狀態和HR缺陷評分無關。
綜上所述，他拉唑帕利與低劑量替莫唑胺或伊立替康的聯合使用表現出了良好的耐受性，并在多種癌癥中展現出了臨床活性。目前，他拉唑帕利聯合或不聯合低劑量化療的隨機試驗正在進行中，以探索其在治療小細胞肺癌和卵巢癌中的應用潛力。
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