恩扎盧胺聯(lián)合AKT抑制劑AZD5363卡帕塞替尼Capivasertib在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者中的I期劑量遞增研究
大約50%的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者會因磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）的缺失而激活PI3K/AKT/mTOR通路。最近的證據(jù)表明，雄激素受體（AR）和AKT的聯(lián)合抑制可能對伴有PTEN缺失的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌有益。
本研究針對先前對阿比特龍和/或恩扎盧胺治療失敗的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者，采用遞增劑量的AZD5363（卡帕塞替尼Capivasertib）進行治療。治療起始劑量為320mg，每天兩次（bid），連續(xù)服藥4天，停藥3天，同時聯(lián)合每天160mg的恩扎盧胺。本研究的主要終點是評估藥物的安全性和耐受性，確定最大耐受劑量和推薦的II期劑量；同時還對藥代動力學(xué)、抗腫瘤活性和探索性生物標志物進行了分析。
共有16名患者入組，其中15名患者接受了研究治療，13名患者可進行劑量限制毒性（DLT）評估�；颊叻謩e接受了320mg、400mg和480mg bid三個劑量水平的卡帕塞替尼Capivasertib治療。最終確定卡帕塞替尼Capivasertib的推薦II期劑量為400mg bid，在此劑量水平下，1/6的患者出現(xiàn)DLT（斑丘疹）。
在治療過程中，最常見的≥3級不良事件是高血糖（26.7%）和皮疹（20%）。同時，恩扎盧胺的聯(lián)合使用顯著降低了卡帕塞替尼Capivasertib的血漿暴露量，但這似乎并不影響其藥效學(xué)效應(yīng)。
在療效方面，有三名患者符合反應(yīng)標準，定義為前列腺特異性抗原下降≥50%、循環(huán)腫瘤細胞轉(zhuǎn)化和/或放射學(xué)反應(yīng)。特別是在PTEN缺失或AKT激活突變的患者中觀察到了明顯的緩解效果。此外，這些有反應(yīng)的患者中，AR-V7表達低或缺失，以及暴露后樣本中磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（pERK）增加。
綜上所述，卡帕塞替尼Capivasertib和恩扎盧胺的組合是可耐受的，并且具有抗腫瘤活性。所有有反應(yīng)的患者都存在PI3K/AKT/mTOR通路異常，這進一步支持了該組合治療方案在伴有PTEN缺失的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者中的潛在應(yīng)用價值。
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