匹米替比Pimitespib 聯合舒尼替尼治療伊馬替尼耐藥胃腸道間質瘤的研究
盡管伊馬替尼在胃腸道間質瘤（GIST）的治療中表現出一定的有效性，但多數患者最終會對該藥物產生耐藥性，這主要是由于KIT酪氨酸激酶活性的再次激活。舒尼替尼，一種能夠抑制KIT和血管內皮生長因子（VEGF）受體磷酸化的藥物，已成為晚期胃腸道間質瘤的二線治療藥物。近期研發的熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑匹米替比Pimitespib（PIM；TAS-116）在臨床試驗中已初步展現出其治療潛力，然而其療效仍有待提升。
本研究旨在深入探究PIM與舒尼替尼聯合療法在伊馬替尼耐藥的晚期胃腸道間質瘤中的治療效果及其機制。我們采用了伊馬替尼耐藥的晚期胃腸道間質瘤細胞系以及小鼠異種移植模型，對PIM與舒尼替尼的聯合治療效果進行了評估。
體外實驗結果顯示，PIM與舒尼替尼的聯合療法通過有效抑制KIT信號傳導和降低高爾基體中自磷酸化KIT的水平，顯著抑制了伊馬替尼耐藥晚期胃腸道間質瘤細胞系的增殖，并誘導了細胞凋亡。此外，與單一療法相比，PIM與舒尼替尼的聯合療法在小鼠異種移植模型中展現出了更強的抗腫瘤反應。
進一步的分析表明，聯合治療不僅下調了KIT信號通路，還顯著降低了腫瘤的微血管密度。更重要的是，我們發現PIM能夠通過抑制蛋白激酶D2和缺氧誘導因子1α（二者均為HSP90的客戶蛋白）來降低胃腸道間質瘤細胞中的VEGF表達。
綜上所述，PIM與舒尼替尼的聯合療法通過同時下調KIT信號和血管生成信號通路，為伊馬替尼耐藥的胃腸道間質瘤提供了一種有效的治療策略。
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