HSP90抑制劑Pimitespib匹米替比：晚期GIST四線治療新選擇
臨床研究背景
晚期GIST患者經一線（伊馬替尼）、二線（舒尼替尼）、三線（瑞戈非尼）TKI治療后，中位無進展生存期（PFS）僅1-2個月，亟需四線治療方案。Pimitespib作為全球首款口服HSP90抑制劑，通過降解致癌客戶蛋白（如KIT、PDGFRA）抑制腫瘤生長，其Ⅲ期臨床試驗（GIST-301）為四線治療提供證據。
GIST-301試驗數據
研究設計：
納入86例對伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼耐藥的晚期GIST患者，按2:1隨機分配至Pimitespib組（160mg/日，5天/周，21天/周期）或安慰劑組。
主要終點：
Pimitespib組中位PFS為2.8個月（95% CI: 1.6-2.9），顯著優于安慰劑組的1.4個月（HR=0.51, p=0.006），疾病進展或死亡風險降低49%。
安慰劑組60.7%患者交叉至Pimitespib組后，中位PFS為2.7個月，提示后線治療仍有效。
次要終點：
總生存期（OS）：Pimitespib組中位OS為13.8個月，安慰劑組為7.6個月（HR=0.42, p=0.02），死亡風險降低58%。
疾病控制率（DCR）：Pimitespib組為62.1%，安慰劑組為35.5%。
安全性與耐受性
不良反應：
最常見≥3級不良反應為腹瀉（13.8%）、食欲下降（5.2%），未出現治療相關死亡。
劑量調整率：21.7%患者因不良反應減量，47.8%患者短暫中斷治療，但僅5.2%患者永久停藥。
長期安全性：
拓展性臨床試驗（n=23）顯示，Pimitespib在真實世界中的耐受性良好，≥3級不良反應發生率低于臨床試驗（13.0% vs. 17.4%），中位PFS延長至4.2個月。
機制優勢與臨床應用
廣譜抗耐藥性：
Pimitespib不依賴特定基因突變類型，對KIT、PDGFRA繼發突變（如KIT外顯子17、18突變）均有效，填補TKI耐藥后的治療空白。
聯合治療潛力：
臨床前研究顯示，Pimitespib與PD-1抑制劑聯用可增強T細胞浸潤，逆轉免疫逃逸。Ⅰb期試驗（NCT04236827）正在評估其與納武利尤單抗的協同效應。
患者選擇建議：
適用于ECOG評分0-1分、經三線TKI治療失敗的晚期GIST患者，尤其合并心血管疾病或不耐受高強度化療者。
Pimitespib作為晚期GIST四線治療藥物，顯著延長PFS和OS，且安全性可控。其獨特的HSP90抑制機制為TKI耐藥患者提供新希望，未來需進一步探索聯合治療方案及跨瘤種應用潛力。
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