EGFR基因突變在非小細胞肺癌（NSCLC）中扮演著核心角色，特別是外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變，這兩種突變占據了所有EGFR突變的約90%。在亞洲，尤其是中國患者中，EGFR突變的發病率顯著高于歐美。盡管第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼在EGFR突變NSCLC治療中廣泛應用，但它們的無進展生存期（PFS）相對較短，且常伴隨皮疹、腹瀉等不良反應。此外，患者通常在治療9-12個月后出現獲得性耐藥，其中T790M突變是主要耐藥機制。第三代EGFR TKI奧希替尼能有效抑制T790M突變，并在FLAURA試驗中展現出優于前兩代TKIs的療效。然而，奧希替尼在L858R突變患者中的療效欠佳，且部分患者因不良反應而停藥。因此，開發新型、更安全有效的EGFR TKI顯得尤為迫切。TY-9591作為一種氘代奧希替尼衍生物，旨在通過氘代技術減少活性代謝物的產生，以降低不良反應并提升療效。

　　本研究是一項多中心、開放標簽的1期臨床試驗，旨在評估TY-9591在晚期EGFR突變NSCLC患者中的安全性、藥代動力學和初步療效。研究分為劑量遞增和劑量擴展兩個階段。在劑量遞增階段，患者接受20 mg至200 mg的TY-9591每日一次治療，以評估劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）。劑量擴展階段則讓患者接受80 mg、120 mg或160 mg的TY-9591治療，進一步評估其安全性、藥代動力學和療效。主要終點為DLT的發生率，次要終點包括PFS、客觀緩解率（ORR）和藥代動力學參數。

　　研究共納入了105例患者（劑量遞增階段19例，劑量擴展階段86例）。在劑量遞增階段，未觀察到DLT，MTD未達到，160 mg每日一次的劑量被推薦為后續臨床研究的推薦劑量。治療相關不良事件（TRAEs）發生率為95.2%，其中30.5%為3級及以上TRAEs。最常見的TRAEs為白細胞減少（54.3%）、中性粒細胞減少（46.7%）和貧血（39.0%）。藥代動力學分析顯示，TY-9591的血漿半衰期超過50小時，且活性代謝物的暴露量顯著低于奧希替尼。

　　在劑量擴展階段，一線EGFR突變（外顯子19缺失或L858R突變）NSCLC患者的中位PFS為21.5個月（95% CI: 17.3, 27.3），ORR為85.9%（95% CI: 76.2, 92.7%）。特別地，L858R突變患者的中位PFS為19.3個月（95% CI: 13.1, 23.5），ORR為86.1%（95% CI: 70.5, 95.3%）。

　　TY-9591在晚期EGFR突變NSCLC患者中展現出了良好的安全性和顯著的療效，尤其在L858R突變患者中表現突出。通過減少活性代謝物的生成，TY-9591可能降低了與野生型EGFR抑制相關的不良反應，同時保持了奧希替尼的療效水平。

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