奧希替尼耐藥是肺癌治療中的重大挑戰(zhàn)，其機(jī)制可分為EGFR依賴性、非依賴性和組織學(xué)轉(zhuǎn)化三大類。臨床數(shù)據(jù)顯示，一代TKI后線使用奧希替尼的耐藥患者中，EGFR依賴性突變占35%，非依賴性旁路激活占45%，組織學(xué)轉(zhuǎn)化占20%。

　　EGFR依賴性耐藥中，C797S突變最常見，占一代TKI后線耐藥患者的15%-20%。當(dāng)C797S與T790M呈反式構(gòu)型時(shí)，可采用一代+三代TKI聯(lián)合治療，ORR達(dá)60%。而順式構(gòu)型患者則需布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗，ORR為42%。MET擴(kuò)增是另一重要機(jī)制，發(fā)生率10%-15%，聯(lián)合賽沃替尼可使ORR提升至30%。

　　非EGFR依賴性耐藥中，小細(xì)胞轉(zhuǎn)化（SCLC）占8%-14%，需轉(zhuǎn)換為依托泊苷+順鉑化療。鱗癌轉(zhuǎn)化占5%-7%，吉西他濱+卡鉑方案ORR為45%。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）占12%，聯(lián)合法米替尼可使PFS延長2.8個(gè)月。

　　組織學(xué)轉(zhuǎn)化的識(shí)別需依賴重復(fù)活檢。一項(xiàng)納入237例患者的回顧性研究顯示，重復(fù)活檢使耐藥機(jī)制診斷率從48%提高至89%。對(duì)于無法獲取組織的患者，血漿ctDNA檢測的敏感性達(dá)76%，但需注意假陰性風(fēng)險(xiǎn)。

　　應(yīng)對(duì)策略需遵循三級(jí)診療原則：臨床維度中，無癥狀緩慢進(jìn)展者可繼續(xù)奧希替尼并密切監(jiān)測；孤立病灶進(jìn)展者可行立體定向放療；多發(fā)進(jìn)展者需立即更換方案。分子維度中，C797S突變患者應(yīng)檢測T790M構(gòu)型，MET擴(kuò)增者需評(píng)估基因拷貝數(shù)（≥5為陽性）。

　　新型治療手段為耐藥患者帶來希望。雙特異性抗體埃萬妥單抗（Amivantamab）聯(lián)合拉澤替尼對(duì)奧希替尼耐藥患者的ORR達(dá)36%，中位PFS 5.6個(gè)月。TROP2 ADC藥物Dato-DXd在攜帶AGA的NSCLC患者中ORR達(dá)45%，中位DOR 8.3個(gè)月。免疫治療方面，PD-L1高表達(dá)患者采用信迪利單抗聯(lián)合化療的ORR為51%，中位OS 17.8個(gè)月。

　　患者管理中，建議每2-3個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，每6個(gè)月進(jìn)行基因檢測。對(duì)于經(jīng)濟(jì)困難患者，印度仿制藥奧希替尼（Tagrisso）月費(fèi)用約$300，療效與原研藥相當(dāng)。隨著2024年FDA批準(zhǔn)JNJ-6372用于EGFR 20外顯子插入突變，肺癌靶向治療正邁向精準(zhǔn)化新時(shí)代。

　　奧希替尼仿制藥已在老撾上市，仿制藥是一種治病的新選擇，如需購買，可自行出國就醫(yī)，　“海得康”作為一個(gè)專業(yè)的醫(yī)療咨詢平臺(tái)，為患者提供有關(guān)該藥物的詳細(xì)信息和個(gè)性化建議。海得康有著豐富的國際新藥動(dòng)態(tài)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，能夠?yàn)閲鴥?nèi)患者提供全球已上市藥品的專業(yè)咨詢服務(wù)。如有需要，可以撥打服務(wù)熱線400-001-9769或海得康官方微信15600654560來獲取幫助。請(qǐng)注意，所有關(guān)于藥物的使用和副作用的信息都應(yīng)僅作為參考，并不應(yīng)替代醫(yī)生的專業(yè)建議。在決定使用或更改任何藥物治療方案之前，務(wù)必與醫(yī)生進(jìn)行充分的溝通和討論。