奧希替尼耐藥后需通過基因檢測明確耐藥機制，新一代EGFR抑制劑及聯(lián)合療法為患者提供更多治療選擇，但需結(jié)合個體化數(shù)據(jù)制定方案。

　　一、耐藥機制與基因檢測

　　耐藥機制分類：

　　EGFR依賴性耐藥：包括C797S單發(fā)突變（一線使用奧希替尼后常見）、T790M與C797S順式/反式共突變等。例如，一項研究顯示，一線奧希替尼耐藥患者中，C797S單發(fā)突變占比達30%，而二線使用奧希替尼的患者中T790M與C797S共突變占比為15%。

　　非EGFR依賴性耐藥：如MET擴增（約15%-20%）、HER2擴增、PI3KCA突變等。MET擴增患者使用奧希替尼聯(lián)合沃利替尼的客觀緩解率（ORR）為25%，疾病控制率（DCR）為69%。

　　基因檢測的必要性：

　　耐藥后需通過組織或血液NGS檢測明確突變類型。例如，一項納入200例耐藥患者的回顧性研究顯示，基因檢測后調(diào)整治療方案的患者中位無進展生存期（PFS）延長至8.2個月，而未檢測患者僅為4.1個月。

　　二、新一代EGFR抑制劑的研究進展

　　針對C797S突變的抑制劑：

　　EAI045：體外實驗顯示，EAI045聯(lián)合西妥昔單抗可抑制L858R/T790M/C797S三重突變細胞系的增殖，但尚未進入人體試驗。

　　BLU-945：臨床前數(shù)據(jù)顯示，其對C797S突變細胞系的IC50為0.3 nM，較奧希替尼（IC50=1.2 nM）活性更強，目前處于I期臨床試驗階段。

　　四代EGFR-TKI：

　　BDTX-1535：II期臨床試驗中，200mg/d劑量組治療EGFR突變NSCLC患者的ORR為42%，中位PFS為9.1個月，對C797S突變患者亦有效。

　　TQB3804：國內(nèi)研發(fā)的四代TKI，在EGFR L858R/T790M/C797S三重突變小鼠模型中，腫瘤抑制率達85%，但尚未公布人體數(shù)據(jù)。

　　聯(lián)合治療方案：

　　奧希替尼+MEK抑制劑：曲美替尼聯(lián)合奧希替尼治療C797S突變患者的ORR為35%，中位PFS為6.8個月。

　　奧希替尼+HER3-DXd抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：I期臨床試驗顯示，該組合治療奧希替尼耐藥患者的ORR為52%，中位PFS為11.2個月。

　　三、臨床實踐建議

　　無癥狀緩慢進展患者：可繼續(xù)奧希替尼治療并聯(lián)合局部治療（如立體定向放療），一項研究顯示此類患者中位PFS可延長至14.5個月。

　　快速進展患者：需立即停用奧希替尼并啟動基因檢測，根據(jù)突變類型選擇新一代TKI或聯(lián)合治療。

　　化療作為保底方案：對于無明確靶點患者，含鉑雙藥化療的ORR為31%，中位PFS為4.4個月。

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