MET基因外顯子14跳過被確定為潛在的驅動突變，大約3％-4％的非小細胞肺癌患者（NSCLC）發生，通常在沒有其他驅動器突變的情況下發生。 卡馬替尼Capmatinib和特泊替尼Tepotinib是FDA和PMDA批準的第一批Met-酪氨酸激酶抑制劑（MET-TKIS），專門針對轉移性非小細胞肺癌患者。多項研究報告了MET-TKI治療MET突變陽性NSCLC后獲得的耐藥性。抗性細胞系的MET激酶區域的測序顯示在殘基D1228和Y1230上對II型MET-TKIS（例如卡博替尼cabozantinib）敏感的二次突變。這表明，在Met 14突變陽性NSCLC中獲得耐藥性后，其他Met-TKI的順序給藥可能會克服次級突變的發展。

　　卡博替尼（Cabozantinib）是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等在內的多個靶點，對多種癌癥具有廣泛的治療效果。針對攜帶MET外顯子14跳躍突變且對特泊替尼（Tepotinib）或卡馬替尼（Capmatinib）耐藥的晚期/轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，盡管直接針對這一特定患者群體的臨床試驗數據較為有限，但可以從現有研究中推斷卡博替尼的潛在療效。

　　一、卡博替尼對MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者的療效

　　MET外顯子14跳躍突變是NSCLC中常見的驅動基因之一，針對這一突變，卡博替尼顯示出良好的療效。例如，在一項針對RET融合NSCLC的II期臨床研究中（NCT01639508），盡管研究對象主要為RET融合患者，但卡博替尼也顯示出對MET外顯子14跳躍突變患者的療效。此外，有臨床案例報告指出，攜帶MET外顯子14跳躍突變且對特泊替尼或卡馬替尼耐藥的NSCLC患者，在使用卡博替尼治療后，獲得了顯著的臨床和影像學改善。

　　二、臨床試驗與案例分析

　　II期臨床研究（NCT01639508）

　　客觀緩解率（ORR）為28%。

　　中位無進展生存期（PFS）為5.5個月。

　　中位緩解持續時間（DOR）為7個月。

　　中位總生存期（OS）為9.9個月。

　　在有效患者中，有患者使用卡博替尼超過一年，最長有效時間超過3年。

　　研究目的：評估卡博替尼治療RET融合NSCLC患者的療效和安全性。

　　研究方法：招募了26名RET融合肺腺癌患者，每日口服卡博替尼60mg，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

　　研究結果：

　　備注：雖然該研究主要關注RET融合患者，但卡博替尼對MET外顯子14跳躍突變患者也顯示出療效。

　　臨床案例分析

　　一線治療：免疫治療（帕博利珠單抗），因病情進展而停用。

　　二線治療：卡鉑-培美曲塞化療，取得部分緩解后病情再度進展。

　　三線治療：卡馬替尼，治療13個月后因病情進展而停用。

　　四線治療：針對RET融合的靶向藥物selpercatinib和tepotinib，均未能控制病情。

　　五線治療：卡博替尼，治療后迅速獲得顯著的臨床和影像學改善。

　　案例背景：一位70歲的亞洲女性患者，被診斷為晚期肺腺癌伴有胸膜和骨轉移，攜帶MET外顯子14跳躍突變。

　　治療過程：

　　案例啟示：對于攜帶MET外顯子14跳躍突變且對特泊替尼或卡馬替尼耐藥的NSCLC患者，卡博替尼可能是一個有效的治療選擇。

　　三、卡博替尼的作用機制與優勢

　　卡博替尼作為一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠同時抑制多個與腫瘤生長和擴散相關的激酶活性。在NSCLC中，MET外顯子14跳躍突變和RET融合突變均可導致MET信號通路的異常激活，從而促進腫瘤的生長和轉移。卡博替尼通過抑制MET等受體的活性，能夠干擾腫瘤細胞的信號傳導，抑制腫瘤的生長和擴散。

　　此外，卡博替尼還具有良好的控制骨轉移的能力，對于晚期/轉移性NSCLC患者，尤其是那些伴有骨轉移的患者，卡博替尼可能是一個更為全面的治療選擇。

　　四、注意事項

　　基因檢測：在使用卡博替尼治療前，建議進行基因檢測，以確定患者是否攜帶卡博替尼敏感的基因突變，如MET外顯子14跳躍突變或RET融合突變。

　　劑量調整：卡博替尼的推薦劑量可能因患者病情和個體差異而有所不同。在使用過程中，應密切監測患者的不良反應，并根據需要調整劑量。

　　不良反應管理：卡博替尼的治療可能伴隨一些副作用，如腹瀉、高血壓、手足綜合征等。患者在治療期間應密切關注任何不適癥狀，并及時向醫生報告。

　　雖然直接針對攜帶MET外顯子14跳躍突變且對特泊替尼或卡馬替尼耐藥的晚期/轉移性NSCLC患者的臨床試驗數據有限，但從現有研究和臨床案例分析可以推斷，卡博替尼可能是一個有效的治療選擇。

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