MET擴增是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）中已知的抗藥性機制。據報道，雙重EGFR-MET抑制策略在克服這種抗藥性并帶來臨床益處方面取得了成功。然而，雙重EGFR-MET抑制的抗藥性機制仍需進一步研究和明確。

　　在MD Anderson癌癥中心，對于奧希替尼治療后進展且伴有MET擴增和EGFR突變的NSCLC患者，我們嘗試了crizotinib、卡馬替尼（Capmatinib）、賽沃替尼（Savolitinib）或特泊替尼（Tepotinib）聯合奧希替尼的治療方案。分子分析通過熒光原位雜交（FISH）和下一代測序（NGS）完成，放射學反應則基于實體瘤響應評估標準（RECIST）版本1.1進行評估。

　　從2016年3月至2022年3月，我們確定了23例接受雙MET抑制劑和奧希替尼治療的患者，總共涉及20名患者。其中，3名患者在crizotinib聯合奧希替尼治療后進展，隨后接受了卡馬替尼聯合奧希替尼的治療。患者的中位年齡為64歲（范圍38-89歲），女性占75%。在14例患者的組織樣本中，通過FISH檢測到MET擴增，10例患者通過NGS進行了檢測，3例患者通過循環腫瘤DNA（ctDNA）進行了檢測。MET的基因拷貝數中位數為13.6（范圍6.4-20）。

　　總體反應率為34.8%（8/23）。在可評估的患者中，82.4%（14/17）的患者觀察到腫瘤縮小。治療的中位持續時間為27個月。在3名先前接受crizotinib聯合奧希替尼治療后進展的患者中，有2名患者對卡馬替尼聯合奧希替尼產生了反應。雙重EGFR-MET抑制的總體耐受性良好。2名接受crizotinib聯合奧希替尼治療的患者和1名接受卡馬替尼聯合奧希替尼治療的患者因肺炎而停止治療。1名患者因胃腸道毒性而停止了crizotinib聯合奧希替尼的治療。目前，仍有6名患者正在接受雙重TKI治療。

　　在疾病對雙重EGFR-MET抑制產生抗藥性時，我們對6名患者進行了腫瘤和血漿的FISH和NGS檢測。觀察到的顯著抗藥性機制包括獲得的MET D1246H突變（n=1）、獲得的EGFR C797S突變（n=2）、FGFR2融合（n=1，與C797S并發）和EGFR G796S突變（n=1，與C797S同時發生）。

　　總之，雙重EGFR和MET抑制在奧希替尼治療后進展的NSCLC患者中產生了較高的臨床反應率。EGFR-MET雙重TKI抑制的抗藥性機制包括MET二次突變、EGFR二次突變或MET擴增的喪失。這些發現為未來的治療策略提供了重要的參考信息。

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