表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和EGFR-TKI聯合治療已成為EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者的標準一線治療方法。

　　奧希替尼聯合化療和拉澤替尼聯合阿米萬他單抗在改善無進展生存方面表現出最高功效。新的第三代 EGFR-TKI 表現出與單獨使用奧希替尼相當的療效，但并未超越它。

　　一、奧希替尼聯合化療

　　1. 療效

　　研究數據支持：

　　FLAURA2研究：一項國際多中心、開放標簽、隨機對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評估奧希替尼聯合培美曲塞和鉑類化療（順鉑或卡鉑）與奧希替尼單藥一線治療攜帶EGFR敏感突變（19號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R點突變）晚期NSCLC患者的有效性和安全性。

　　中位PFS：奧希替尼聯合化療組為25.5個月，奧希替尼單藥組為16.7個月（風險比HR=0.62，P<0.001）。

　　次要終點：客觀緩解率（ORR）分別為83%和76%；中位緩解持續時間（DoR）分別為24個月和15.3個月。

　　納入患者：557例既往未經治療的EGFR敏感突變局部晚期或轉移性NSCLC患者。

　　治療方案：患者按1:1比例隨機分配至奧希替尼聯合化療組（奧希替尼80mg/d+含鉑化療，4個周期后接受奧希替尼+培美曲塞維持治療）或奧希替尼單藥組。

　　主要終點：無進展生存期（PFS）。

　　研究結果：

　　2. 副作用

　　研究數據支持：

　　FLAURA2研究：

　　≥3級不良事件發生率：奧希替尼聯合化療組為64%，奧希替尼單藥組為27%。

　　常見不良事件（≥20%的患者）：奧希替尼聯合化療組包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、疲勞、貧血、血小板減少、中性粒細胞減少等；奧希替尼單藥組包括皮疹、腹瀉、疲勞、貧血、血小板減少等。

　　嚴重不良事件：奧希替尼聯合化療組有38%的患者報告了嚴重不良事件，5名患者因不良事件死亡。

　　二、拉澤替尼聯合阿米萬他單抗

　　1. 療效

　　研究數據支持：

　　MARIPOSA試驗：一項3期臨床試驗，旨在評估阿米萬他單抗（amivantamab，Rybrevant）聯合拉澤替尼（lazertinib，Leclaza）與奧希替尼一線治療高風險EGFR突變晚期NSCLC患者的療效。

　　中位PFS：阿米萬他單抗/拉澤替尼組為23.7個月（95% CI, 19.1-27.7），奧希替尼組為16.6個月（95% CI, 14.8-18.5；HR=0.70，P<0.01）。

　　亞組分析：

　　TP53共突變患者：阿米萬他單抗/拉澤替尼組中位PFS為18.2個月，奧希替尼組為12.9個月（HR, 0.65, p=0.002）。

　　TP53野生型患者：阿米萬他單抗/拉澤替尼組中位PFS為22.1個月，奧希替尼組為19.9個月（HR=0.75；P=.11）。

　　基線可檢測ctDNA的患者：阿米萬他單抗/拉澤替尼組中位PFS為20.3個月，奧希替尼組為14.8個月（HR=0.68；P=.002）。

　　基線有腦轉移的患者：阿米萬他單抗/拉澤替尼組中位PFS為18.3個月，奧希替尼組為13個月（HR=0.69；P=.010）。

　　納入患者：858名未經治療的EGFR突變（外顯子19缺失或L858R）晚期NSCLC患者，大多數（89%）患者至少有一項高風險特征，如腦轉移或肝轉移、TP53共突變或可檢測的循環腫瘤DNA（ctDNA）。

　　治療方案：患者按1:1比例隨機接受阿米萬他單抗加拉澤替尼或奧希替尼治療。

　　主要終點：無進展生存期（PFS）。

　　研究結果：

　　2. 副作用

　　研究數據支持：

　　MARIPOSA試驗：

　　最常見的不良反應（≥20%的患者）：皮疹、指甲毒性、輸液相關反應（阿米萬他單抗相關）、肌肉骨骼疼痛、水腫、口腔炎、靜脈血栓栓塞、感覺異常、疲勞、腹瀉、便秘、COVID-19、出血、皮膚干燥、食欲下降、瘙癢、惡心和眼部毒性。

　　嚴重安全信號：觀察到靜脈血栓栓塞事件的嚴重安全信號，治療的前四個月應進行預防性抗凝治療。

　　三、總結

　　療效對比：

　　奧希替尼聯合化療：中位PFS為25.5個月，顯示出顯著的療效優勢。

　　拉澤替尼聯合阿米萬他單抗：中位PFS為23.7個月，同樣優于奧希替尼單藥（16.6個月）。

　　副作用對比：

　　奧希替尼聯合化療：不良事件發生率較高，尤其是≥3級不良事件，但大多數為可控的。

　　拉澤替尼聯合阿米萬他單抗：不良反應種類較多，包括皮疹、指甲毒性、輸液相關反應等，同時觀察到靜脈血栓栓塞事件的嚴重安全信號，需要采取預防措施。

　　這些結果表明，奧希替尼聯合化療和拉澤替尼聯合阿米萬他單抗是晚期 EGFR 突變非小細胞肺癌患者的較好一線選擇。然而，這些組合與較高的不良事件發生率相關。

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