轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌) 無法治愈，是由在局部前列腺癌根治性治療后采用雄激素剝奪療法 (ADT) 治療的生化復(fù)發(fā)性前列腺癌或轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感型前列腺癌(mCSPC) 發(fā)展而來。在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感型前列腺癌中，與單獨(dú)使用 ADT 相比，ADT 聯(lián)合雄激素受體 (AR) 信號(hào)抑制劑 (ARSI) 的強(qiáng)化治療，無論有或沒有化療，均可改善預(yù)后。盡管多項(xiàng) 3 期試驗(yàn)證明前列腺癌強(qiáng)化治療具有生存獲益，但在現(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐中 ADT 單藥療法的使用率仍然很高。先前的研究表明，無論直接或間接參與同源重組修復(fù)（HRR）的DNA損傷反應(yīng)基因的改變?nèi)绾危珹R和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的共同抑制可能會(huì)增強(qiáng)腫瘤治療的效果。

　　最近的三項(xiàng) 3 期研究評(píng)估了 PARP 抑制劑 (PARPi) 與 ARSI 的組合作為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的一線治療：TALAPRO-2、talazoparib 加 enzalutamide； PROpel，奧拉帕利Olaparib加醋酸阿比特龍和潑尼松（AAP）；和 MAGNITUDE，尼拉帕尼加 AAP。

　　以下是關(guān)于最近三項(xiàng)3期研究評(píng)估PARP抑制劑（PARPi）與雄激素受體信號(hào)抑制劑（ARSI）組合作為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）一線治療的詳細(xì)試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)：

　　1. TALAPRO-2研究：他拉唑帕尼加恩扎盧胺

　　研究背景：

　　· 評(píng)估他拉唑帕尼（PARPi）與恩扎盧胺（ARSI）聯(lián)合作為一線治療m去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的療效和安全性。

　　· 發(fā)表期刊：《柳葉刀》（Lancet）

　　· 試驗(yàn)類型：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期試驗(yàn)

　　患者情況：

　　· 招募了805例患者，隨機(jī)分配至他拉唑帕尼組（402例）和安慰劑組（403例）。

　　· 患者來自北美、歐洲、以色列、南美、南非和亞太地區(qū)26個(gè)國(guó)家的223家醫(yī)院、癌癥中心和醫(yī)療中心。

　　研究結(jié)果：

　　· 主要終點(diǎn)：影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）

　　· 他拉唑帕尼組：中位rPFS期未達(dá)到（風(fēng)險(xiǎn)比0.63；95%CI 0.51~0.78；p<0.0001）

　　· 安慰劑組：21.9個(gè)月（16.6~25.1個(gè)月）

　　· 不良事件：

　　· 他拉唑帕尼組最常見的不良事件是貧血（46%）、中性粒細(xì)胞減少和疲勞。

　　· 他拉唑帕尼組沒有發(fā)生治療相關(guān)死亡，安慰劑組有兩名患者（<1%）。

　　結(jié)論：

　　他拉唑帕尼加恩扎盧胺作為一線治療顯著改善了m去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的rPFS，不論HRR基因改變狀態(tài)如何。

　　2. PROpel研究：奧拉帕利Olaparib加醋酸阿比特龍和潑尼松（AAP）

　　研究背景：

　　· 評(píng)估奧拉帕利Olaparib（PARPi）聯(lián)合阿比特龍和潑尼松（AAP）作為一線治療BRCA突變m去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的療效和安全性。

　　· 試驗(yàn)類型：全球、隨機(jī)、雙盲、3期試驗(yàn)

　　患者情況：

　　· 招募了796名m去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，隨機(jī)分配至奧拉帕利Olaparib聯(lián)合阿比特龍組或安慰劑聯(lián)合阿比特龍組。

　　研究結(jié)果：

　　· 主要終點(diǎn)：影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）

　　· 奧拉帕利Olaparib聯(lián)合阿比特龍組：24.8個(gè)月

　　· 安慰劑聯(lián)合阿比特龍組：16.6個(gè)月

　　· 次要終點(diǎn)：

　　· 至首次后續(xù)治療或死亡的時(shí)間（TFST）：奧拉帕利Olaparib組為25.4個(gè)月，安慰劑組為19.5個(gè)月。

　　· 在BRCA突變亞組中，奧拉帕利Olaparib組的中位rPFS尚未達(dá)到，而安慰劑組為8.4個(gè)月。

　　· 安全性：奧拉帕利Olaparib聯(lián)合阿比特龍的安全性和耐受性與之前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致。

　　結(jié)論：

　　奧拉帕利Olaparib聯(lián)合阿比特龍和潑尼松作為一線治療顯著延長(zhǎng)了BRCA突變m去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的rPFS。

　　3. MAGNITUDE研究：尼拉帕尼加AAP

　　研究背景：

　　· 評(píng)估尼拉帕尼（PARPi）聯(lián)合醋酸阿比特龍和潑尼松（AAP）作為一線治療BRCA突變m去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的療效和安全性。

　　· FDA批準(zhǔn)：基于III期MAGNITUDE研究的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了尼拉帕尼+AAP雙作用片劑上市。

　　患者情況：

　　· 研究涉及BRCA突變的m去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者。

　　研究結(jié)果：

　　· 主要終點(diǎn)：影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）

　　· 在攜帶BRCA1/2基因突變的患者中，尼拉帕尼聯(lián)合AAP組患者的rPFS顯著延長(zhǎng)至19.5個(gè)月，而對(duì)照組為10.9個(gè)月（HR=0.53）。

　　結(jié)論：

　　尼拉帕尼聯(lián)合AAP作為一線治療顯著延長(zhǎng)了BRCA突變m去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的rPFS。

　　這些研究的結(jié)果導(dǎo)致美國(guó)最近批準(zhǔn)他拉唑帕利加恩扎盧胺用于治療伴有 HRR 改變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌，奧拉帕利Olaparib和尼拉帕尼聯(lián)合 AAP 用于治療伴有 BRCA 改變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。

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