急變期慢性粒細(xì)胞白血病（CML-BP）患者的預(yù)后通常較差。長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵在于能否達(dá)到第二個(gè)慢性期，并進(jìn)而進(jìn)行同種異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）。本研究旨在探討酪氨酸激酶抑制劑普納替尼Ponatinib與氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子和伊達(dá)比星（FLAG-IDA）這一新型組合療法，是否能改善CML-BP患者的治療反應(yīng)，并優(yōu)化同種異體HSCT的結(jié)果。研究的主要目標(biāo)是確定與FLAG-IDA聯(lián)合使用的普納替尼Ponatinib劑量，以期展現(xiàn)出具有臨床意義的活性和良好的耐受性。

　　本研究納入了費(fèi)城染色體陽性或BCR-ABL1陽性的CML-BP患者，以及適合接受強(qiáng)化化療的成年人（年齡≥16歲）。患者接受了最多兩個(gè)周期的普納替尼Ponatinib聯(lián)合FLAG-IDA治療。口服普納替尼Ponatinib的實(shí)驗(yàn)劑量（在FLAG-IDA的第1天至第28天給予）介于15mg隔日至45mg每日一次之間，起始劑量設(shè)定為30mg每日一次。同時(shí)，患者還接受了靜脈注射的氟達(dá)拉濱（30mg/m²，持續(xù)5天）、阿糖胞苷（2g/m²，持續(xù)5天）和伊達(dá)比星（8mg/m²，持續(xù)3天），以及皮下注射的粒細(xì)胞集落刺激因子（如適用）。

　　研究共招募了17名患者（其中12名男性，5名女性），其中16名患者的共同主要結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)可供評(píng)估。中位隨訪時(shí)間為41個(gè)月（IQR 36-48）。通過EffTox模型同時(shí)考慮臨床反應(yīng)和劑量限制毒性后，確定普納替尼Ponatinib的最佳劑量為每天30mg，與FLAG-IDA聯(lián)合使用。在16名患者中，有11名（69%）在一個(gè)治療周期后達(dá)到了第二慢性期。然而，也有4名患者（25%）出現(xiàn)了劑量限制性毒性，包括心肌病、4級(jí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腦靜脈竇血栓形成、3級(jí)淀粉酶升高等，這些毒性反應(yīng)滿足了臨床相關(guān)活性和毒性的標(biāo)準(zhǔn)。在17名患者中，有12名（71%）接受了同種異體HSCT。最常見的3-4級(jí)非血液學(xué)不良事件包括肺部感染（n=4 [24%]）、發(fā)熱（n=3 [18%]）和低鈣血癥（n=3 [18%]）。此外，還有11名（65%）患者發(fā)生了12起嚴(yán)重不良事件。遺憾的是，有3名（18%）患者因治療相關(guān)事件（心肌病、肺出血和骨髓再生障礙）而死亡。

　　總體而言，Ponatinib-FLAG-IDA聯(lián)合療法能夠誘導(dǎo)CML-BP患者進(jìn)入第二慢性期，為一種積極的挽救療法，可作為橋接同種異體HSCT的治療手段。與治療相關(guān)的死亡人數(shù)并未超出接受強(qiáng)化化療的高危患者群體的預(yù)期范圍。此外，高效的EffTox方法為研究超級(jí)孤兒癌癥的新療法提供了一個(gè)有價(jià)值的模型。

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