T315I突變是CML患者對(duì)第一、二代TKI耐藥的主要原因，普納替尼作為唯一獲批的第三代TKI，成為此類患者的“救命藥”。然而，其顯著療效背后隱藏著嚴(yán)重的心血管毒性，臨床決策需在療效與風(fēng)險(xiǎn)間艱難平衡。

　　療效數(shù)據(jù)：不可替代的突破

　　PACE試驗(yàn)結(jié)果：

　　納入267例T315I突變CML慢性期患者，普納替尼45mg/日治療12個(gè)月后，主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）率達(dá)70%，顯著高于達(dá)沙替尼/尼洛替尼的0%-15%。5年隨訪顯示，MCyR率維持于60%，40%患者達(dá)到MMR或更深層次緩解。

　　真實(shí)世界證據(jù)：

　　日本一項(xiàng)研究納入35例T315I突變患者，中位治療14.9個(gè)月后，MCyR率為63%，MMR率為46%。盡管樣本量較小，但證實(shí)了普納替尼在亞洲人群中的有效性。

　　心血管毒性：難以忽視的風(fēng)險(xiǎn)

　　動(dòng)脈閉塞事件（AOEs）：

　　PACE試驗(yàn)中，普納替尼治療1年AOEs發(fā)生率為24%，4年累積發(fā)生率達(dá)35%。其中，心肌梗死、卒中和外周動(dòng)脈疾病的發(fā)生率分別為6%、4%和3%。高風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡＞60歲、高血壓病史及吸煙史。

　　高血壓與心力衰竭：

　　治療1個(gè)月后，67%患者出現(xiàn)高血壓，3級(jí)以上高血壓發(fā)生率達(dá)37%。8%患者發(fā)生心力衰竭，3級(jí)以上事件占4%。LVEF下降＞15%的患者比例達(dá)12%，需永久停藥。

　　風(fēng)險(xiǎn)分層與管理策略

　　高風(fēng)險(xiǎn)患者定義：

　　具備以下任一特征者定義為高風(fēng)險(xiǎn)：年齡＞60歲、高血壓控制不佳（收縮壓＞150 mmHg）、糖尿病、既往心血管病史或吸煙史。PACE試驗(yàn)中，高風(fēng)險(xiǎn)患者AOEs發(fā)生率達(dá)48%，而低風(fēng)險(xiǎn)患者為12%。

　　劑量?jī)?yōu)化與監(jiān)測(cè)：

　　初始劑量從45mg/日減至30mg/日，可降低AOEs發(fā)生率22%（HR=0.78，P=0.03），同時(shí)維持MCyR率達(dá)58%。治療期間需每月復(fù)查心電圖、血脂及超聲心動(dòng)圖，每3個(gè)月評(píng)估BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平。

　　聯(lián)合抗凝治療：

　　高風(fēng)險(xiǎn)患者聯(lián)合阿司匹林（100mg/日）可使AOEs發(fā)生率降低18%，但需警惕出血風(fēng)險(xiǎn)（3級(jí)以上出血事件增加5%）。

　　替代方案與局限性

　　奧雷巴替尼（Olverembatinib）：

　　中國(guó)自主研發(fā)的第三代TKI，對(duì)T315I突變CML的MCyR率為77%，但尚未獲批Ph+ ALL適應(yīng)證，且長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)不足。

　　異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）：

　　5年總生存（OS）率達(dá)60%-70%，但移植相關(guān)死亡率（TRM）高達(dá)20%-30%，僅適用于年輕、體能狀態(tài)良好的患者。

　　患者決策框架

　　一線治療選擇：

　　對(duì)于年輕、無(wú)心血管病史的T315I突變患者，普納替尼仍是首選。若存在高風(fēng)險(xiǎn)因素，可考慮allo-HSCT或參與奧雷巴替尼臨床試驗(yàn)。

　　二線及后續(xù)治療：

　　既往接受過(guò)allo-HSCT失敗的患者，普納替尼是唯一選擇，但需強(qiáng)化心血管監(jiān)測(cè)。若出現(xiàn)AOEs，可嘗試減量至15mg/日維持治療。

　　普納替尼是T315I突變CML患者的唯一有效藥物，但其心血管毒性需通過(guò)嚴(yán)格風(fēng)險(xiǎn)分層與劑量?jī)?yōu)化進(jìn)行管理。醫(yī)生應(yīng)與患者充分溝通，平衡療效與風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化治療方案。

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