在一項針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的Ib期試驗中，評估了考比替尼（Cobimetinib，MEK抑制劑）與GDC-0994（ERK抑制劑）聯(lián)合治療的效果。該試驗采用了兩個28天的給藥方案，但遺憾的是，這兩種方案的聯(lián)合用藥并未表現(xiàn)出良好的耐受性。

　　具體來說，在A組中，患者每日同時接受考比替尼和GDC-0994的治療，持續(xù)21天。然而，由于累積的1-2級毒性，考比替尼的劑量不得不進(jìn)行減少。在B組中，患者以28天為一個周期間歇性服用考比替尼，同時每天服用GDC-0994，持續(xù)21天。但遺憾的是，這種給藥方案下，GDC-0994和考比替尼的劑量增加是無法耐受的，患者出現(xiàn)了3級劑量限制性心肌梗死和皮疹毒性。

　　盡管藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，考比替尼和GDC-0994聯(lián)合用藥的藥代動力學(xué)參數(shù)與之前單藥治療研究中觀察到的相似，沒有藥物相互作用的證據(jù)。且通過18F-氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描觀察周期1的代謝反應(yīng)，但這并不能預(yù)測RECIST 1.1測量的結(jié)果。

　　在此次試驗中，共有24名患者入組。總體而言，七名患者獲得了疾病穩(wěn)定（SD）的最佳總體緩解，一名胰腺腺癌患者獲得了未經(jīng)證實的部分緩解。然而，MEK和ERK抑制的安全性表現(xiàn)出典型的MAPK抑制劑相關(guān)不良事件（AE）。兩種給藥方案都無法充分管理重疊的AE和累積毒性，這限制了這種組合療法的進(jìn)一步開發(fā)。

　　盡管同時靶向絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路中的多個節(jié)點有望增強RAS-RAF突變腫瘤的活性，但本次試驗的結(jié)果表明，考比替尼與GDC-0994的聯(lián)合治療在晚期實體瘤患者中的效果并不理想，且毒性管理是一大挑戰(zhàn)。

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