不論同源重組修復（HRR）相關的DNA損傷修復基因如何變異，聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）與雄激素受體活性的雙重抑制均可能展現出抗腫瘤效果。本研究旨在對比他拉佐帕尼（一種PARP抑制劑）聯合恩雜魯胺（一種雄激素受體阻滯劑）與單獨使用恩雜魯胺，在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的療效及其安全性。

　　Talapro-2研究是一項隨機、雙盲的3期臨床試驗，該研究對比了他拉佐帕尼聯合恩雜魯胺與安慰劑聯合恩雜魯胺作為一線治療方案的效果。研究對象為正在接受持續治療的無癥狀或輕度癥狀的mCRPC男性患者（年齡≥18歲[日本患者≥20歲]），這些患者均在接受雄激素剝奪治療。患者來源于北美、歐洲、以色列、南美、南非以及亞太地區的26個國家的223家醫院、癌癥中心和醫療機構。我們對患者腫瘤組織中的HRR基因變異進行了前瞻性評估，并按1:1的比例隨機分配到他拉佐帕尼0.5mg組或安慰劑組，同時所有患者均加用恩雜魯胺160mg，每日口服一次。隨機分組依據HRR基因變異狀態（缺陷與非缺陷或未知）以及是否曾接受過延長生命治療（如多西紫杉醇、多西他賽、阿比特龍等，或在去勢敏感環境下兩者兼有）。申辦者、患者和研究人員對他拉佐帕尼或安慰劑的分配情況進行了盲法處理，而恩雜魯胺的使用則是公開的。研究的主要終點是通過盲法獨立中央審查在意向治療人群中評估的影像學無進展生存期（rPFS）。對所有接受至少一劑研究藥物的患者都進行了安全性評估。

　　本研究共入組并隨機分配了805名患者（402名至他拉佐帕尼組，403名至安慰劑組）。他拉佐帕尼組的rPFS中位隨訪時間為24.9個月（IQR 21.9-30.2），安慰劑組為24.6個月（IQR 14.4-30.2）。在計劃的初步分析中，他拉佐帕尼聯合恩雜魯胺組未達到中位rPFS（95% CI 27.5個月-未達到），而安慰劑聯合恩雜魯胺組為21.9個月（95% CI 16.6-25.1）（風險比0.63；95% CI 0.51-0.78；p<0.0001）。在他拉佐帕尼組中，最常見的治療相關不良事件包括貧血、中性粒細胞減少和疲勞；其中3-4級事件中貧血最常見（398名患者中的185名[46%]），這種癥狀在減少劑量后得到改善，僅有33名患者（8%）因貧血而停用他拉佐帕尼。他拉佐帕尼組未發生與治療相關的死亡，而安慰劑組中有兩名患者（<1%）發生與治療相關的死亡。

　　與標準的恩雜魯胺一線治療相比，他拉佐帕尼聯合恩雜魯胺在mCRPC患者中可導致具有臨床意義和統計學顯著性的rPFS改善。最終的總體生存數據和額外的長期安全性隨訪將進一步明確該聯合治療方案對于存在或不存在腫瘤HRR基因變異患者的臨床益處。

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