伊布替尼是全球首個上市的BTK（布魯頓酪氨酸激酶）的抑制劑，能夠與BTK活性中心的半胱氨酸殘基共價結合，從而抑制B細胞的活動，對B細胞淋巴瘤療效顯著，尤其是對于難控制易復發的多種晚期淋巴瘤患者。與傳統的治療方法相比，伊布替尼表現出良好的優勢，如副作用少，活性強。伊布替尼需持續服用，直至不能耐受或出現疾病進展。

　　伊布替尼\依魯替尼醫保報銷條件：

　　1.既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤 （MCL）患者的治療；

　　2.慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的治療；

　　3.華氏巨球蛋白血癥患者的治療，按說明書用藥 。

　　協議有效期:2021年3月1日至2022年12月31日

　　伊布替尼/依魯替尼有沒有價格更低的仿制藥呢？

孟加拉碧康伊布替尼仿制藥——Ibrutix

　　孟加拉碧康伊布替尼仿制藥——Ibrutix已上市，請通過正規公司、出國就醫等方式獲取藥物，以免通過「個人代購」途徑買到假冒、過期、回收藥物，耽誤疾病治療。

　　1、伊布替尼服藥過程中的飲食禁忌

　　伊布替尼通過肝臟中的一種酶——細胞色素P450 3A代謝。葡萄柚、塞爾維亞橙含有細胞色素P450 3A的抑制劑，會升高伊布替尼血藥濃度，從而增加藥物毒性，應該避免食用。

　　2、服藥過程中的藥物禁忌

　　大環內酯類抗生素（泰利霉素、克拉霉素等）和抗真菌藥物（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等）也是細胞色素P450 3A的抑制劑，短期使用（7天以內）時應考慮中斷伊布替尼的治療，待療程結束后再服用伊布替尼。應避免長期合并使用以上藥物，如必須合并使用，伊布替尼應減量，并密切監測副反應。另外，卡馬西平、利福平、苯妥英和貫葉連翹等藥物是細胞色素P450 3A的誘導劑，會增加伊布替尼的代謝，降低其血藥濃度，從而影響療效，也應該避免合并使用。

　　伊布替尼不良反應及處理

　　（1）房顫和出血

　　伊布替尼的回顧性研究顯示，房顫的發生率為4%-10%，高于一般同齡人群。房顫發生的中位時間為2.8個月，在治療前3個月發生率最高，隨后發生率隨著時間推移而降低。

　　伊布替尼口服后出血風險可高達66%，有超過一半的患者會發生瘀點瘀斑，大出血發生率1%-9%。嚴重出血患者中大部分同時服用抗血小板藥物、抗凝劑或者同時應用。

　　建議

　　（1）當患者出現房顫時，需要控制心律，地爾硫卓、維拉帕米和胺碘酮是CYP3A4的抑制劑，聯合用藥時可能會增加伊布替尼血藥濃度和毒性；

　　（2）出血比血栓形成更為嚴重，采用CHA2DS2-VASc風險評估，既往有充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病、血管疾病、65-74歲或女性患者各累積1分，年齡≥75歲或有中風史的患者分別累積2分，最高為9分。評分≥2與每年至少2%的房顫中風風險相關，因此，推薦評分≥2的患者發生房顫時停用伊布替尼，抗凝的同時對CLL進行替代治療；評分<2分的患者發生房顫時可繼續口服伊布替尼，暫時不需要抗凝治療。

　　（3）由于出血風險，不建議同時使用伊布替尼和抗凝劑，尤其華法林同時應用。同時，伊布替尼與阿哌沙班、利伐沙班通過CYP3A相互作用，出血風險增加，同樣不建議使用這些藥物。如需要立即抗凝，且沒有CLL的其他替代治療方案，可酌情使用依諾肝素抗凝，并小心維持血小板計數>50×109/L,并密切觀察患者出血情況，一旦發生嚴重出血，需要立即停止伊布替尼并血小板輸注。

　　（2）心臟毒性

　　心臟毒性與年齡和基礎疾病相關，包括：年齡＞65歲、心臟病病史，高血壓和高血脂。

　　（3）腎功能和肝功能

　　<1%伊布替尼經腎臟排泄，輕中度腎功不全不影響用藥，可用于透析患者。輕中度或嚴重肝功不全時，單劑伊布替尼血藥濃度升高，因此推薦輕中度肝功不全患者伊布替尼用量140mg/日。應用前需常規篩查病毒性肝炎，需要治療并密切關注病毒活動期患者。

　　（4）感染

　　一線BTK治療患者發生機會性感染幾率8.1%，包括病毒和真菌感染，尤其是肺部感染，需要特別關注曲霉菌感染。在一項復發原發中樞神經系統淋巴瘤患者的研究中，接受伊布替尼聯合化療和類固醇治療，有39%患者曲霉菌感染，其中2名患者死亡與感染相關。需要密切關注患者的感染情況。

　　另一個需要關注的特殊感染是卡氏肺囊蟲，但是感染的風險可能與基礎疾病免疫抑制有關，而不是藥物本身。

　　伊布替尼治療與曲霉菌感染的相關性可能與巨噬細胞的激活受抑相關，伊布替尼阻斷BTK后可抑制NFAT和NF-κB信號通路，阻止腫瘤壞死因子α的釋放并抑制半乳甘露聚糖的產生，從而不利于曲霉菌的清除。

　　建議

　　（1）并不推薦預防性抗真菌和抗細菌治療，如果評估患者感染水痘帶狀皰疹高風險，可預防性阿昔洛韋或伐拉昔洛韋治療；

　　（2）對于1-3級感染，建議繼續使用伊布替尼，并使用適當的抗感染藥物控制感染，同時注意與伊布替尼的藥物相互作用；曲霉病的最佳治療的唑類藥物，如伏立康唑、泊沙康唑或伊曲康唑，都是強有力的CYP3A4抑制劑，可以顯著增加伊布替尼和毒性的風險。兩性霉素B和卡泊芬凈，可與伊布替尼聯合用藥，但需要注意藥物本身副作用；

　　（3）對于4級重癥感染，需暫停伊布替尼，待感染控制后再繼續用藥。

　　（5）關節痛

　　真實世界的回顧性研究顯示，初始治療的患者有42%因為關節痛導致停藥，中位時間是5個月，相關機制仍不明確。

　　關節痛的治療建議

　　（1）關節痛在伊布替尼治療的早期更為明顯，即使不停止伊布替尼治療，也能在數月內自行緩解。在某些情況下，它也可能出現得很晚，嚴重影響生活質量。

　　（2）治療關節痛，避免使用具有抗血小板效應的抗炎藥，如布洛芬（避免繼發出血風險）。建議應用乙酰氨基酚或強的松治療，一般患者接受伊布替尼治療6個月以上，關節痛就會自行減輕。如果患者不能忍受關節痛，可調整伊布替尼的劑量（420 mg減至280 mg）。

　　（6）腹瀉

　　見于～50%的患者，嚴重的腹瀉少見（<5%)。治療的前6個月發生率最高，通常是自限性的，中位持續時間為6-20天。伊布替尼導致腹瀉的機制是對表皮生長因子受體（EGFR）的靶向抑制。

　　由于腸道感染在患者中也容易發生，常規需要進行糞便培養以排除感染。如果患者出現3級以上腹瀉（需要住院治療，每天排便次數>7次），應暫停伊布替尼直到腹瀉緩解。癥狀緩解后可恢復原劑量伊布替尼，如果重新出現>3級以上腹瀉，建議減少伊布替尼劑量。

　　（7）高血壓病

　　發生率約20%，~5%的患者的高血壓等級≥3級（≥160/110 mm Hg）。與其它副作用不同，高血壓發病率隨時間保持穩定，目前尚不清楚高血壓的潛在機制。

　　建議監測伊布替尼用藥患者監測血壓，如果確診高血壓病，不停用伊布替尼而聯合降血壓藥物控制血壓。

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　　“海得康”品牌創立于2015年9月，由多年醫藥背景海歸人員創辦，并獲得北京市海外學人中心留學生創業基金。團隊由海外留學人員、中國醫學科學院、北京醫科大學醫學博士組成。

　　海得康業務分為海得康海外生育、海外就醫服務、海外新特藥咨詢服務、新藥免費臨床入組項目服務。幫助中國患者到美國、英國、德國、日本、俄羅斯、印度、孟加拉、泰國、柬埔寨、港澳臺地區就醫。

　　服務主要疾病領域包括肝病、腫瘤、重癥、生殖等。幫助中國患者了解國際新藥動態，選擇更新更有效的藥物和治療手段。