對于CML或Ph+ALL或T315I突變的白血病患者，伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼洛替尼等酪氨酸激酶抑制劑均治療失敗后怎么辦？普納替尼（ponatinib）可能是下一個(gè)選擇！

　　BCR-ABL是一種由BCR基因和C-ABL原癌基因融合產(chǎn)生的致癌基因。該基因表達(dá)的BCR-ABL癌蛋白是慢性粒細(xì)胞白血病的病理學(xué)基礎(chǔ)。因此，研發(fā)選擇性的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑成為治療慢性粒細(xì)胞白血病的一種有效策略。目前，已有數(shù)個(gè)BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑獲準(zhǔn)上市，如上文中提到的伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼洛替尼等。

　　然而，ABL激酶結(jié)構(gòu)域的突變或其他原因?qū)е履[瘤耐藥性的出現(xiàn)，其中T315I突變是最重要的突變之一，普納替尼適用于哪些類型患者？

　　1、CML

　　達(dá)沙替尼或尼洛替尼治療無效的慢性期、進(jìn)展期或急性期的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）；或不能耐受達(dá)沙替尼或尼洛替尼者，以及臨床不適合用伊馬替尼進(jìn)行后續(xù)治療的患者；或T315I突變者。

　　2、Ph+ ALL

　　達(dá)沙替尼治療無效的費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ ALL）；或不能耐受達(dá)沙替尼者，以及臨床不適合用伊馬替尼進(jìn)行后續(xù)治療的患者；或T315I突變者。

　　普納替尼的用法用量

　　初始劑量為45mg每次，每天1次，隨餐或空腹皆可。68%的患者在第二階段的試驗(yàn)中將劑量調(diào)整為30mg或15mg。如果在90天內(nèi)，患者沒有達(dá)到MCyR，則考慮停藥。

　　1、骨髓抑制的劑量調(diào)整

　　當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對數(shù)＜1×10^9/L或血小板＜50×10^9/L，第一次發(fā)生時(shí)暫停普納替尼，待中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≥1.5×10^9/L和血小板≥75×10^9/L時(shí)，恢復(fù)普納替尼，劑量為45mg。

　　第二次發(fā)生時(shí)，待中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≥1.5×10^9/L和血小板≥75×10^9/L時(shí)，恢復(fù)普納替尼，劑量為30mg。

　　第三次發(fā)生時(shí)，待中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≥1.5×10^9/L和血小板≥75×10^9/L時(shí)，恢復(fù)普納替尼，劑量為15mg。

　　2、肝毒性的劑量調(diào)整

　　在45mg劑量時(shí)，發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶高于3倍上限值，暫停普納替尼，并監(jiān)測肝功能，當(dāng)肝功能低于3倍上限值時(shí)，恢復(fù)普納替尼，劑量減為30mg。

　　在30mg劑量時(shí)，發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶高于3倍上限值，暫停普納替尼，并監(jiān)測肝功能，當(dāng)肝功能低于3倍上限值時(shí)，恢復(fù)普納替尼，劑量減為15mg。

　　在15mg劑量時(shí)，發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶高于3倍上限值，終止普納替尼治療。

　　當(dāng)發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶高于3倍上限值且膽紅素高于2倍上限值、堿性磷酸酶低于2倍上限值時(shí)，終止普納替尼治療。

　　3、胰腺炎和脂肪酶升高的劑量調(diào)整

　　在45mg劑量時(shí)，發(fā)生脂肪酶高于2倍上限值或無癥狀的2級胰腺炎，暫停普納替尼，當(dāng)脂肪酶低于1.5倍上限值時(shí)，恢復(fù)普納替尼，劑量減為30mg。

　　在30mg劑量時(shí)，發(fā)生脂肪酶高于2倍上限值或無癥狀的2級胰腺炎，暫停普納替尼，當(dāng)脂肪酶低于1.5倍上限值時(shí)，恢復(fù)普納替尼，劑量減為15mg。

　　在15mg劑量時(shí)，發(fā)生脂肪酶高于2倍上限值或無癥狀的2級胰腺炎，終止普納替尼治療。

　　在45mg劑量時(shí)，發(fā)生有癥狀的3級胰腺炎，暫停普納替尼，當(dāng)癥狀完全緩解且脂肪酶低于1.5倍上限值時(shí)，恢復(fù)普納替尼，劑量減為30mg。

　　在30mg劑量時(shí)，發(fā)生有癥狀的3級胰腺炎，暫停普納替尼，當(dāng)癥狀完全緩解且脂肪酶低于1.5倍上限值時(shí)，恢復(fù)普納替尼，劑量減為15mg。

　　在15mg劑量時(shí)，發(fā)生有癥狀的3級胰腺炎，終止普納替尼治療。

　　發(fā)生4級胰腺炎，終止普納替尼治療。

　　當(dāng)普納替尼與強(qiáng)CYP3A抑制劑同時(shí)使用時(shí)，普納替尼劑量建議減為30mg每天。

　　有肝損傷的患者，推薦劑量為30mg每天。

　　導(dǎo)致劑量調(diào)整（減量或停藥）的最常見不良反應(yīng)包括：血小板減少(31%)，中性粒細(xì)胞減少(14%)，脂肪酶增加(13%)，動(dòng)脈閉塞事件(13%)，腹痛(12%)，皮疹(9%)，貧血(6%)，胰腺炎(6%)，ALT升高(5%)和高血壓(5%)。

　　在持續(xù)接受普納替尼治療的患者中，69%（92/133）按15mg的劑量用藥，26%（35/133）按30mg的劑量用藥，5%（6/133）按45mg的劑量用藥。

　　普納替尼最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)(≥20%)為：腹痛，皮疹，便秘，頭痛，皮膚干燥，動(dòng)脈閉塞，疲勞，高血壓，發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，惡心，腹瀉，脂肪酶增加，嘔吐，肌痛和肢體疼痛。

　　碧康制藥生產(chǎn)的普納替尼仿制藥Ponatinix是獲得孟加拉政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)合法生產(chǎn)的仿制藥。孟加拉的仿制藥在國內(nèi)沒有上市，國內(nèi)不允許直接銷售，患者可以到孟加拉就醫(yī)購買獲取。海得康醫(yī)學(xué)顧問電話：400-001-9769，微信：15600654560。　

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