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奧希替尼耐藥后八大治療方案及靶向藥,效果及安全性匯總【海得康出國看病】时间:2019-09-19 作者:海得康醫學編輯劉曉曦【原创】 阅读 1.國產PD1—特瑞普利單抗+化療治療EGFR靶向耐藥的患者 對于EGFR突變的患者,由于不良反應大及低效而一直不推薦用PD1/PDL1免疫治療,國產PD1特瑞普利單抗聯合化療治療EGFR靶向耐藥的研究結果,展現了不錯的成績。 該2期多中心單臂研究納入了EGFR1/2代TKI進展后無T790M突變或奧希替尼進展后的患者,使用特瑞普利單抗240mg/360mg,q3w聯合卡鉑+培美曲賽治療6個周期,再用特瑞普利單抗+培美曲賽維持治療直到疾病進展或不耐受。 結果顯示,40例患者12周的確認ORR(客觀有效率)為32.5%,DCR(疾病控制率)為85%;2019年7月25日的ORR達到50%,DCR為87.5%。中位PFS為7個月,中位DOR(緩解持續時間)為7個月。安全性方面,治療相關3級及以上AE(不良反應)發生率為62.5%,2例死亡。10%患者因AE而停止治療。 免疫+化療為EGFR耐藥(無論是1/2/3代)提供了一個有效的可選方案。 2.HER3新藥U3-1402治療EGFR靶向耐藥 HER3在57%-83%非小細胞肺癌(NSCLC)患者中都有表達,一項1期研究嘗試通過抑制HER3來克服EGFR-TKI各種耐藥類型。該研究納入了30例EGFR靶向耐藥的NSCLC患者,使用新型HER3靶向藥U3-1402治療。其中有93%患者既往接受過奧希替尼治療,50%患者接受過化療。50%患者在基線有腦轉。 結果顯示,26例可評估療效患者的ORR為23%(其中兩例有C797S突變),腫瘤最佳直徑變化中位數為-25.7%,包括CDK4擴增(-25.7%,-17.8%)、HER2擴增(-28.6%)及CCNE1合并PIK3CA突變(-28.8%)患者都有效。25例患者評估了HER3表達,都為陽性。 無論耐藥機制為何,U3-1402都展現了療效,期待大會上的進一步數據報道。 3.布加替尼聯合西妥昔單抗治療C797S順式突變案例 C797S突變是奧希替尼耐藥的一大機制,根據C797S與T790M的結構又分為順式(cis)、反式(trans)和單突變,其中以順式突變為多見,目前尚無可靠的治療方案。臨床前研究顯示布加替尼聯合西妥昔單抗可以抑制C797S順式突變。 患者,女,62歲,無吸煙史,Ⅳ期肺腺癌。患者先進行化療, EGFR 19號外顯子缺失,開始使用一代TKI藥物治療。耐藥后出現T790M突變,開始接受奧希替尼治療,達到了病情穩定,CA125水平迅速下降,8個月后肺左下葉出現新的病灶,胸腔積液增多,病情發展。患者再次基因檢測發現T790M-C797S順式突變,因此在2017年7月開始聯合使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔單抗(600mg/月),治療一個月時,患者的疲勞和呼吸困難明顯改善,CA125水平明顯下降,直到2018年4月病情一直穩定(PFS為9個月),除了輕度疲勞外無其他的不良反應。雖然在2018年4月患者出現腦轉移灶,但在2018年9月,患者的胸部病灶依舊得到很好的控制。 4. 阿帕替尼聯合奧希替尼治療奧希替尼耐藥的EGFR突變NSCLC 一項中國研究入組對奧希替尼耐藥的EGFR突變陽性NSCLC患者,給予國產口服抗血管藥阿帕替尼(250mg/d)聯合奧希替尼(80 mg/d)治療。該研究的主要研究終點是PFS(無進展生存期)。2018年3月-2019年2月共有23例患者入組接受阿帕替尼+奧希替尼治療,ORR(客觀有效率)為8.7%(2例),DCR(疾病控制率)為73.9%(17例)。截至末次隨訪,17例患者(73.9%)出現疾病進展,另外6例患者(26.1%)仍在接受聯合治療,中位PFS為4.0個月(95%CI=2.4-5.5個月)。有6例患者接受了至少6個月的聯合治療,其中4例仍在治療當中。 5. EGFR-TKI聯合耐藥性突變的相應靶向藥治療 ①EGFR-TKI聯合MET抑制劑 MET擴增為EGFR靶向耐藥的主要原因之一。 Tepotinib+吉非替尼:吳一龍教授團隊開展了MET抑制劑tepotinib+吉非替尼對比化療治療EGFR-TKI耐藥后MET+患者的試驗。結果顯示,雙靶向藥的總人群療效與化療無顯著差異,但是對于MET+++患者的PFS、OS及ORR都明顯優于化療組(中位PFS為8.3 vs 4.4個月,中位OS為37.3 vs 17.9個月,ORR為68.4% vs 33.3%)。 Teliso-v聯合厄洛替尼:治療的同樣是EGFR靶向耐壓的MET擴增患者。ORR為34.5%,PFS未達到。 沃利替尼+奧希替尼。 ②奧希替尼聯合BRAF抑制劑治療個案 一晚期肺腺癌患者,EGFR19del及T790M陽性,在奧希替尼治療進展時出現BRAF V6000E突變,于是使用奧希替尼80mg qd聯合威羅非尼(vemurafenib)960mg bid治療,出現3級心悸和疲乏,威羅非尼減量后AE明顯減小。治療三個月后,原發病灶明顯縮小,達到部分緩解,目前還在繼續服用雙TKI治療。 ③奧希替尼耐藥后出現鱗癌轉化及mTOR擴增,用mTOR抑制劑聯合奧希替尼治療 一肺腺癌患者,EGFR罕見突變(H835L+L833V)和T790M陽性,奧希替尼耐藥后出現TP53和mTOR擴增,并且組織病理轉化成鱗狀細胞癌。該患者用mTOR抑制劑依維莫司(5mg/天)聯合奧希替尼治療,1個月腫瘤縮小,3個月后復發。 6.波奇替尼或可以克服奧希替尼18外顯子耐藥性突變 一項細胞研究顯示,EGFR 18號外顯子突變對奧希替尼治療的療效不佳,不過對2代TKI的敏感性較好,尤其是波奇替尼。研究顯示,波奇替尼可以抑制奧希替尼耐藥后18外顯子繼發突變的癌細胞生長。 7.阿司匹林聯合奧希替尼治療奧希替尼耐藥 兩例奧希替尼耐藥NSCLC患者使用阿司匹林抗血栓形成,以外的發現居然還有抗腫瘤作用。細胞研究發現,奧希替尼+阿司匹林可以抑制AKT/FOXO3A信號磷酸化,增加BIM表達,實現抗增殖和促凋亡能力。 一項研究回顧性分析了奧希替尼聯合阿司匹林的45例NSCLC患者情況,發現聯合治療組的PFS竟然優于奧希替尼單藥。 8.NOTCH抑制劑聯合EGFR-TKI治療靶向耐藥 研究發現,吉非替尼及奧希替尼可以增加EGFRT790M和C797S突變的腫瘤細胞的START3磷酸化,同時加上NOTCH抑制劑可以減少STAT3的磷酸化水平,可能提示NOTCH抑制劑聯合EGFR-TKI可以挽救耐藥。 海得康承諾為患者提供正規國外診所、醫院、藥店信息,為患者提供可靠信息咨詢服務,協助患者獲得境外就醫服務。海得康醫學顧問咨詢電話:400-001-9769,微信號:hdk4000019769。 免責聲明:海得康不賣藥,只為患者提供出國就醫咨詢服務,為保證用藥安全,需由專業醫師指導。 |