藥品名稱：

　　【通用名稱】 利妥昔單抗注射液

　　【商品名稱】 美羅華 Mabthera

　　【英文名稱】 Rituximab Injection

　　【漢語拼音】 Li Tuo Xi Dan Kang Zhu She Ye

　　成份：

　　本品主要活性成分為重組利妥昔單抗

　　輔料包括枸櫞酸鈉，聚山梨醇酯80，氯化鈉和注射用水。

　　性狀：

　　澄清至乳光，無色至淡黃色液體。

　　適應癥：

　　本品適用于：

　　復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C 和D 亞型的B 細胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。

　　先前未經(jīng)治療的CD20 陽性III-IV 期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應與標準CVP 化療（環(huán)磷酰胺、長春新堿和強的松）8 個周期聯(lián)合治療。

　　CD20 陽性彌漫大B 細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應與標準CHOP 化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）8 個周期聯(lián)合治療。

　　規(guī)格：

　　100毫克/10毫升；500毫克/50毫升。

　　用法用量：

　　用法和使用說明

　　在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗，置于無菌無致熱源的含0.9%生理鹽水或5％葡萄糖溶液的輸液袋中，稀釋到利妥昔單抗的濃度為1mg/ml。輕柔的顛倒注射袋使溶液混合并避免產(chǎn)生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐劑或抑菌制劑，必須檢查無菌技術。靜脈使用前應觀察注射液有無微粒或變色。

　　利妥昔單抗稀釋后通過獨立的不與其他藥物混用的輸液管靜脈滴注，適用于不臥床患者的治療。

　　利妥昔單抗的治療應在具有完備復蘇設備的病區(qū)內(nèi)進行，并在有經(jīng)驗的腫瘤醫(yī)師或血液科醫(yī)師的直接監(jiān)督下進行。對出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護24 小時。每名患者均應被嚴密監(jiān)護，監(jiān)測是否發(fā)生細胞因子釋放綜合征（見【注意事項】）。對出現(xiàn)嚴重反應的患者，特別是有嚴重呼吸困難，支氣管痙攣和低氧血癥的患者應立即停止滴注。還應該評估患者是否出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，例如可以進行適當?shù)膶嶒炇覚z查。預先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進行胸部X 線檢查。所有的癥狀消失和實驗室檢查恢復正常后才能繼續(xù)滴注，此時滴注速度不能超過原滴注速度的一半。如再次發(fā)生相同的嚴重不良反應，應考慮停藥。

　　利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。

　　濾泡性非霍奇金淋巴瘤

　　每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應該預先使用糖皮質(zhì)激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素。

　　初始治療

　　作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為375 mg/m2 BSA（體表面積），靜脈給入，每周一次，22 天的療程內(nèi)共給藥4 次。

　　本品聯(lián)合化療用于初治濾泡性淋巴瘤患者的推薦劑量為：每療程 375 mg/m2 體表面積，使用8 個療程。

　　每次先靜脈輸注化療方案中的糖皮質(zhì)激素，然后在每療程的第1 天給藥。

　　復發(fā)后的再治療

　　首次治療后復發(fā)的患者，再治療的劑量是375 mg/m2 BSA，靜脈滴注4 周，每周一次（參見【臨床試驗】，每周1次，連續(xù)4周）。

　　彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤

　　每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應該預先使用糖皮質(zhì)激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素。

　　利妥昔單抗應與CHOP 化療聯(lián)合使用。推薦劑量為375mg/m2 BSA ，每個化療周期的第一天使用。化療的其它組分應在利妥昔單抗應用后使用。

　　初次滴注

　　推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60 分鐘過后，可每30 分鐘增加50 mg/h，直至最大速度400 mg/h。

　　以后的滴注

　　利妥昔單抗滴注的開始速度可為100 mg/h，每30 分鐘增加100 mg/h，直至最大速度400 mg/h。

　　治療期間的劑量調(diào)整

　　不推薦利妥昔單抗減量使用。利妥昔單抗與標準化療合用時，標準化療藥劑量可以減少。

　　不良反應：

　　國外不良反應

　　血液腫瘤臨床試驗經(jīng)驗

　　利妥昔單抗單藥或與化療聯(lián)用的不良反應（ADRs）發(fā)生率見下表，數(shù)據(jù)來源于臨床試驗。包括單組研究的不良反應或至少一個主要隨機臨床試驗中試驗組與對照組相比發(fā)生率至少差2%的不良反應。根據(jù)任一主要臨床試驗中發(fā)生率最高的不良反應對其進行合理分類，詳見下表。各組不良反應按照嚴重程度降序排列。發(fā)生率定義為：很常見，≥1/10；常見，≥1/100-<1/10；不常見，≥1/1000-<1/100。

　　利妥昔單抗單藥治療/維持治療

　　下表1 的不良反應來自于多個利妥昔單抗單組研究，包括356 例低度惡性或濾泡型淋巴瘤患者，接受每周一次利妥昔單抗單藥治療或再治療（見【臨床試驗】）。表格還包括了671例濾泡性淋巴瘤患者接受利妥昔單抗維持治療的數(shù)據(jù)，患者接受R-CHOP、R-CVP 或R-FCM方案誘導治療，緩解后繼續(xù)為期2 年的利妥昔單抗維持治療（見【臨床試驗】）。單藥治療后12 個月或利妥昔單抗維持治療后1 個月的不良反應都進行報告。

　　表 1 臨床試驗中，低度或濾泡型淋巴瘤患者接受利妥昔單抗單藥治療（N=356） 或利妥昔單抗維持治療（N=671）的不良反應概況

　　各項發(fā)生率的計算是基于所有等級的不良反應（從輕度至重度），但標記"+"項目的發(fā)生率僅包括重度反應（≥3 度 NCI 常見毒性評價標準）。僅報告各臨床試驗中發(fā)生率最高的不良反應。

　　利妥昔單抗聯(lián)合化療用于NHL和CLL

　　下表2 所列不良反應來自于對照的臨床試驗中的利妥昔單抗治療組，是在利妥昔單抗單藥治療/維持治療所觀察到的不良反應以外的和/或更高發(fā)生率的不良反應：202 例接受R-CHOP方案治療的DLBLC 患者，234 和162 例分別接受R-CHOP 方案和R-CVP 方案治療的濾泡型淋巴瘤患者，以及397 例先前未經(jīng)治療的CLL 患者和274 例復發(fā)/難治性CLL 患者，這些患者接受了利妥昔單抗聯(lián)合氟達拉濱和環(huán)磷酰胺（R-FC）的治療（見【臨床試驗】）。

　　表 2 接受R-CHOP 方案治療的DLBCL 患者（N=202）和濾泡型淋巴瘤患者（N=234）、接受R-CVP  方案治療的濾泡型淋巴瘤患者（N=162）以及接受R-FC 方案治療的先前未經(jīng)治療的CLL 患者（N＝397）或復發(fā)/難治性CLL 患者（N＝274）的嚴重不良反應概要

　　*包括原發(fā)性和復發(fā)性感染，發(fā)生率統(tǒng)計自采用R-FC 方案治療的復發(fā)/難治性CLL 患者

　　僅統(tǒng)計嚴重不良反應（定義為≥3 度NCI 常見毒性標準）

　　僅報告在各臨床試驗中發(fā)生率最高的不良反應

　　#遷延性的和/或延遲發(fā)作的嗜中性白細胞減少癥發(fā)生于先前未經(jīng)治療的或復發(fā)的/難治性的慢性淋巴細胞白血病患者一個R-FC 療程結(jié)束后。

　　利妥昔單抗組與對照組相比不良反應發(fā)生率相似（組間差異小于<2%）或者更低的上報不良事件：血液學毒性、中性粒細胞減少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性敗血病、肺部感染、鼻溢、肺水腫、心力衰竭、感覺障礙、靜脈血栓形成、粘膜炎癥、感冒樣癥狀、下肢水腫、射血分數(shù)異常、發(fā)熱、身體一般狀況惡化、情緒低落、多器官衰竭、下肢深靜脈血栓形成、血培養(yǎng)陽性、糖尿病控制不佳。

　　利妥昔單抗聯(lián)合其他化療方案（如：MCP、CHVP-IFN）的安全性與在同等患者人群中使用利妥昔單抗聯(lián)合CVP、CHOP 或FC 的安全性具有可比性。

　　禁忌：

　　非霍奇金淋巴瘤患者

　　已知對本藥的任何組份和鼠蛋白過敏的患者禁用利妥昔單抗。

　　類風濕性關節(jié)炎患者

　　對處方中活性成分或任何輔料過敏者禁用。

　　嚴重活動性感染或免疫應答嚴重損害（如低g球蛋白血癥，CD4 或CD8 細胞計數(shù)嚴重下降）的患者不應使用利妥昔單抗治療（見【注意事項】）。

　　同樣，嚴重心衰（NYHA 分類IV）患者不應使用利妥昔單抗治療。

　　妊娠期間禁止利妥昔單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥。

　　注意事項：

　　為了提高生物醫(yī)藥產(chǎn)品的可追溯性，應在患者病歷中清楚記錄（或列出）所用藥品的商品名。

　　非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者

　　輸注相關反應

　　利妥昔單抗可以引起輸注反應，可能與細胞因子和/或其它化學介質(zhì)的釋放有關。在臨床上，可能無法區(qū)別嚴重的輸注反應與過敏反應或細胞因子釋放綜合征。

　　·美羅華/利妥昔單抗的輸注相關反應

　　在上市后的使用中，曾有報道致命的嚴重輸注反應。 嚴重輸注反應通常出現(xiàn)在利妥昔單抗輸注開始后的30 分鐘－2個小時之內(nèi)，其特征為肺部事件的發(fā)生，在某些病例中除了出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、低血壓、風疹、血管精經(jīng)性水腫以及其它癥狀以外，還可能發(fā)生腫瘤的快速溶解以及腫瘤溶解綜合征癥狀（見【不良反應】）。具有高腫瘤負荷或者外周血惡性細胞數(shù)目較高（>25 x 109/L）的患者，例如CLL 和套細胞淋巴瘤患者，發(fā)生嚴重的輸注反應的風險可能更大。在中止輸注以后，這些癥狀一般都是可以逆轉(zhuǎn)的。建議采用苯海拉明和對乙酰氨基酚對輸注癥狀進行治療。此外，還可以采用支氣管擴張劑或者靜注生理鹽水進行治療。在大部分病例中，當癥狀完全緩解以后，可以減慢50%的速度重新開始輸注治療（例如從100 mg/h 降低到50 mg/h）。大部分發(fā)生非致命性輸注反應的患者都能完成整個療程的利妥昔單抗治療。癥狀和體征完全緩解后，患者繼續(xù)接受治療很少再次出現(xiàn)嚴重輸注相關反應。外周血惡性腫瘤細胞數(shù)目高（>25 x 109/L）或腫瘤負荷較高的患者，如CLL 和套細胞淋巴瘤患者，發(fā)生嚴重輸注相關反應的風險相對較高，應特別謹慎處置。首次進行輸注時應對患者進行密切觀察。該類患者首次輸注時應考慮是否需減慢輸注速度，或者在第一個治療周期中將一次給藥劑量分為兩份，在兩天內(nèi)完成給藥。如果淋巴細胞數(shù)目仍然大于25 x 109/L，則在后續(xù)的治療周期中仍應按此方式給藥。

　　·超敏反應/速發(fā)過敏性反應

　　已有報道靜脈給予患者蛋白質(zhì)后發(fā)生速發(fā)過敏反應和其他超敏反應。發(fā)生利妥昔單抗相關的超敏反應時，應當立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。

　　肺部事件

　　肺部事件包括組織缺氧、肺浸潤和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能繼發(fā)于嚴重的支氣管痙攣和呼吸困難。在某些病例中，癥狀可能隨著時間的推移而加重，在另外一些病例中，初期有所改善以后，隨之而來的是臨床狀況的惡化。因此，對于發(fā)生肺部事件或者其它嚴重輸注癥狀的患者應該密切監(jiān)視，直到其癥狀完全緩解為止。具有肺功能不全或者肺部腫瘤浸潤病史的患者愈后不良的風險較大，醫(yī)生在治療中應該倍加小心。在胸部X-光片上可以觀察到，發(fā)生急性呼吸衰竭時，可能伴發(fā)肺間質(zhì)浸潤性病變或者水腫。此癥狀一般出現(xiàn)在第一次輸注開始后的1 或2 個小時之內(nèi)。對于發(fā)生嚴重肺部事件的患者應該立即中止輸注（見【用法用量】），并且對其進行積極的對癥治療。

　　快速的腫瘤溶解

　　利妥昔單抗可以介導良性和惡性CD20 陽性細胞發(fā)生快速溶解。有報道在外周血惡性淋巴細胞數(shù)目高的患者中觀察到與腫瘤溶解綜合征（TLS）相一致的體征和癥狀（例如高尿酸血癥、高鉀血癥、低鈣血癥、高磷酸酯酶血癥、急性腎衰竭、LDH 水平升高）。對于高危患者（例如：高腫瘤負荷或外周血惡性細胞數(shù)目高（>25 x 109/L）的患者，例如CLL 和套細胞淋巴瘤患者），應該考慮到TLS 的預防問題。采用利妥昔單抗后，應該對這些患者進行密切的和適當?shù)膶嶒炇冶O(jiān)測。對于發(fā)生快速腫瘤溶解體征和癥狀的患者，應該給予適當?shù)尼t(yī)學治療。在部分病例中，對體征和癥狀進行治療并且完全緩解以后，在同時采用TLS 預防治療的情況下，可以繼續(xù)給予利妥昔單抗治療。

　　應該在復蘇設備齊全且即時可用的環(huán)境中，而且在經(jīng)驗豐富的腫瘤學/血液學醫(yī)生的密切監(jiān)視下對患者進行利妥昔單抗輸注治療。

　　心血管

　　因為在利妥昔單抗輸注過程中可能會發(fā)生低血壓，所以在進行利妥昔單抗輸注之前12 小時以及輸注過程中，應該考慮停用抗高血壓藥物。在采用利妥昔單抗治療的患者中，曾經(jīng)發(fā)生過心絞痛或者心律失常等事件，例如心房撲動和纖顫，心力衰竭或心肌梗死。因此，對于具有心臟病史的患者應該進行密切的監(jiān)測。

　　血細胞計數(shù)檢測

　　雖然利妥昔單抗在單一治療中不具有骨髓抑制性，但是在考慮將利妥昔單抗用于嗜中性粒細胞計數(shù)<1.5 x 109/L 和/或血小板計數(shù)<75 x 109/L 的患者的治療時，應該慎重，因為在此類患者中積累的臨床經(jīng)驗有限。利妥昔單抗已經(jīng)被應用于自體骨髓移植和其他可能具有骨髓功能減弱風險的人群中，并沒有產(chǎn)生骨髓毒性。

　　在采用利妥昔單抗作為單一治療的過程中，應該考慮到定期檢查全血細胞計數(shù)，包括血小板計數(shù)在內(nèi)的必要性。將利妥昔單抗與CHOP 或CVP 化療相結(jié)合時，應該根據(jù)醫(yī)療實踐的常規(guī)，定期進行全血細胞計數(shù)檢查。

　　感染

　　利妥昔單抗不得用于治療同時患有嚴重活動性感染的患者。

　　乙型肝炎病毒感染

　　在服用利妥昔單抗的研究對象中，一些病例報告了包括暴發(fā)型肝炎在內(nèi)的乙型肝炎病毒（HBV）再激活（有些情況是致命的），盡管大部分研究對象同時還暴露于細胞毒化療。潛在的疾病狀態(tài)和細胞毒化療與報告事件混雜在一起。

　　應在開始利妥昔單抗治療前對所有患者根據(jù)當?shù)刂改线M行乙肝病毒（HBV）的篩查，至少應包括乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝核心抗體（HBcAb）指標，也可通過其他適當?shù)臉擞浳锛右匝a充檢測。 不應對處于活動性乙肝的患者使用利妥昔單抗進行治療。對于乙肝病毒血清學檢測陽性的患者，在開始接受治療前應咨詢肝病專科醫(yī)生的意見，同時應對其開展監(jiān)測并遵循當?shù)蒯t(yī)療標準進行處理，以預防乙肝病毒再激活的發(fā)生。

　　進行性多發(fā)性腦白質(zhì)病

　　在臨床應用中，利妥昔單抗用于非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者的治療時發(fā)生進行性多發(fā)性腦白質(zhì)病（PML）（見【不良反應】）。大多數(shù)患者是在使用化療藥物的同時聯(lián)合使用利妥昔單抗，或作為造血干細胞移植過程中的治療。故醫(yī)生在治療非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者時，對報告有精經(jīng)學癥狀的患者鑒別診斷時應考慮到PML，視臨床需要咨詢精經(jīng)科醫(yī)生。

　　皮膚反應

　　嚴重皮膚反應如中毒性表皮壞死松解癥和史蒂文斯-約翰遜綜合癥,某些致命的結(jié)果有報道(見【上市后使用經(jīng)驗】)。若出現(xiàn)疑似與美羅華/利妥昔單抗有關的此類事件發(fā)生，治療應永久停止。

　　免疫接種

　　還沒有對采用利妥昔單抗治療以后，免疫接種活病毒疫苗的安全性進行過研究。不建議使用活病毒疫苗進行接種。

　　使用利妥昔單抗治療的患者可以接受非活疫苗的接種，但對非活疫苗的應答率可能會下降。在一項非隨機臨床研究中，接受利妥昔單抗單藥治療的復發(fā)低度惡性NHL 患者與未接受治療的對照組健康志愿者相比，對使用破傷風回憶抗原和鑰孔戚血藍素（KLH）新抗原進行的免疫接種的應答率較低，分別為16% vs 81％和4％ vs 69％（按抗體滴度提高2 倍以上進行評估）。

　　患者在治療前對多種抗原（肺炎鏈球菌、A 型流感、腮腺炎、風疹和水痘）產(chǎn)生的抗體滴度均值在使用利妥昔單抗治療后至少能維持6 個月。

　　類風濕性關節(jié)炎（RA）、血管炎肉芽腫（韋格納）（GPA）和顯微鏡下多血管炎（MPA）

　　除了類風濕性關節(jié)炎和ANCA 相關性血管炎，美羅華/利妥昔單抗用于治療自身免疫疾病的有效性和安全性尚未明確。

　　輸注相關的反應

　　利妥昔單抗/美羅華相關的輸注反應，可能與細胞因子和/或其它化學介質(zhì)釋放有關。每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥。對于RA 患者，為減少輸注相關反應的頻率和嚴重性，每次輸注利妥昔單抗前應該預先使用糖皮質(zhì)激素。

　　對于RA 患者，大部分臨床試驗中所報告的輸注相關反應都為輕度至中度。上市后使用中，有報告了致死的嚴重輸注相關反應（見【不良反應】）。對既往有心臟疾病和先前有心肺不良反應的患者進行密切監(jiān)控。最常見的癥狀包括頭痛、瘙癢、咽喉刺激、面紅、皮疹、蕁麻疹、高血壓和發(fā)熱。一般而言，任何治療周期中，第一次輸注時輸注相關反應的發(fā)生率高于第二次輸注。與首次輸注相比，隨后給予美羅華/利妥昔單抗，患者能更好的耐受。少于1% 的患者會出現(xiàn)嚴重輸注相關反應，其中大部分發(fā)生在首個治療周期的第一次輸注期間（見【不良反應】）。當減慢或中斷利妥昔單抗輸注時或予以退熱藥、抗組胺藥所報告的反應一般可消退，、個別病例如需要可給予吸氧、靜脈給予鹽水溶液或支氣管擴張藥和皮質(zhì)類固醇。根據(jù)輸注相關反應的嚴重程度和所需的干預治療，暫時或永久停止利妥昔單抗的治療。大多數(shù)情況下，當癥狀和體征完全消退后可通過降低50%輸注速率（如從100 mg/h 降低至50 mg/h）繼續(xù)進行輸注。

　　臨床試驗中GPA 和MPA 患者的輸注相關反應，與在RA 患者中觀察到的相近（見【不良反應】）。對于GPA 和 MPA 患者，利妥昔單抗聯(lián)合高劑量糖皮質(zhì)激素治療，可能減少這類事件的發(fā)生率和嚴重程度。

　　超敏反應/速發(fā)過敏性反應

　　已報道患者靜脈給予蛋白質(zhì)開始、期間和之后發(fā)生了過敏反應和其它超敏反應。應準備用于治療超敏反應的藥物（如腎上腺素、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇）以便迅速用于利妥昔單抗輸注期間發(fā)生的過敏反應事件。

　　心血管

　　利妥昔單抗輸注期間可能發(fā)生低血壓，因此在利妥昔單抗輸注的12 小時里不應使用降壓藥。非霍奇金淋巴瘤患者給藥利妥昔單抗可出現(xiàn)原有的缺血性心臟病加重并引起諸如心絞痛、心肌梗死、房顫、室顫和心房撲動癥狀。因此，有心臟病史的患者在開始使用利妥昔單抗治療前應考慮由輸注反應引起的心血管并發(fā)癥的風險，并在利妥昔單抗給藥期間對這樣的患者進行密切監(jiān)察（見上述輸注相關反應）。

　　感染

　　基于美羅華/ Rituxan 治療作用的機制和知識，B 細胞在維持正常的免疫反應中發(fā)揮重要的作用，使用利妥昔單抗治療可能增加感染的風險（見【藥理毒理】）。活動性感染或免疫應答嚴重損害（如CD4 或CD8 細胞計數(shù)嚴重下降）的患者不應使用利妥昔單抗。有復發(fā)性或慢性感染史、或有易引起嚴重感染的基礎病的患者應慎用利妥昔單抗（見【不良反應】）。使用利妥昔單抗治療后發(fā)生感染的患者應立即進行研究，并進行適當?shù)闹委煛?/span>

　　乙型肝炎病毒感染

　　在接受美羅華/利妥昔單抗治療的 RA、GPA 和MPA 患者中，已報道有乙型肝炎復發(fā)的病例，包括一些致命結(jié)果。

　　應在開始利妥昔單抗治療前對所有患者根據(jù)當?shù)刂改线M行乙肝病毒（HBV）的篩查，至少應包括乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝核心抗體（HBcAb）指標，也可通過其他適當?shù)臉擞浳锛右匝a充檢測。 不應對處于活動性乙肝的患者使用利妥昔單抗進行治療。對于乙肝病毒血清學檢測陽性的患者，在開始接受治療前應咨詢肝病專科醫(yī)生的意見，同時應對其開展監(jiān)測并遵循當?shù)蒯t(yī)療標準進行處理，以預防乙肝病毒再激活的發(fā)生。

　　皮膚反應

　　嚴重的皮膚反應，如中毒性表皮壞死松解癥和史蒂文斯-約翰遜綜合征，某些致命的結(jié)果有報道（見【上市后使用經(jīng)驗】）。若出現(xiàn)疑似與美羅華/利妥昔單抗有關的此類事件發(fā)生，治療應永久停止。

　　進行性多灶性腦白質(zhì)病

　　利妥昔單抗應用于自身免疫疾病包括類風濕性關節(jié)炎時，有報道出現(xiàn)嚴重的進行性多灶性腦白質(zhì)病（PML）。所報道的病例中有幾例，但非全部具有潛在的與PML 有關的危險因素，包括潛在的疾病和接受長期的免疫抑制治療或化療。在未經(jīng)利妥昔單抗治療的自身免疫疾病患者中也有PML 發(fā)生的報道。醫(yī)生在治療自身免疫疾病患者時，對報告有精經(jīng)學癥狀的患者鑒別診斷時應考慮到PML，視臨床需要咨詢神經(jīng)科醫(yī)生。

　　免疫

　　對利妥昔單抗治療后免疫接種活病毒疫苗的安全性尚未研究。對于使用利妥昔單抗或者外周B 細胞衰竭的患者，不建議使用活病毒疫苗進行接種。使用利妥昔單抗治療的患者可以接受非活疫苗的接種，但對非活疫苗的應答率可能會下降。

　　對于RA 患者，在使用利妥昔單抗治療前，醫(yī)生應對患者的免疫狀況進行審查，并遵守現(xiàn)行版免疫指導原則。應在第一次給藥利妥昔單抗前至少4 周進行免疫接種。

　　在一項隨機臨床研究中，接受利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療的類風濕性關節(jié)炎患者與只接受甲氨蝶呤治療的類風濕性關節(jié)炎患者相比，對破傷風回憶抗原的應答率相近（39％ vs42％），對肺炎球菌多糖疫苗的應答率（對至少兩個肺炎球菌抗體血清亞型的應答率為43% vs82%）和KLH 新抗原的應答率（47% vs 93%）較低，患者在接受了首劑利妥昔單抗治療后至少6 個月被接種了這些疫苗。如果患者需要在接受利妥昔單抗治療時接種非活疫苗，那么接種必須在下一個療程的利妥昔單抗治療開始至少4 周前完成。

　　從總體使用經(jīng)驗上看，RA 患者中，在使用利妥昔單抗重復治療超過一年以后，對肺炎鏈球菌、流感、腮腺炎、風疹、水痘和破傷風毒素具有陽性抗體滴度的患者比例與基線期的患者比例基本相近。

　　甲氨蝶呤(MTX)初始治療的RA患者

　　由于良好的利益－風險關系尚未確立，利妥昔單抗不建議用于甲氨蝶呤初始治療的患者。

　　不相容性:

　　未觀察到利妥昔單抗與聚氯乙烯或聚乙烯袋或輸液器之間的不相容性。

　　對駕駛和操作機器能力的影響:

　　未知利妥昔單抗是否損害駕駛和操作機器的能力，盡管藥理學特性和迄今為止報告的不良反應中沒有顯示上述的不良影響。為了避免輸注反應預先給藥（抗組胺藥），應牢記這些輸注反應的治療。輸注反應后，狀態(tài)穩(wěn)定后患者方可駕駛或操作機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

　　妊娠

　　已知免疫球蛋白IgG 可通過胎盤屏障.

　　在獼猴中進行的發(fā)育毒性研究沒有發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗治療具有子宮內(nèi)胚胎毒性的證據(jù)。在研究中觀察到母體動物暴露于利妥昔單抗時，其新生子代在出生后階段出現(xiàn)B 細胞群缺失現(xiàn)象。在人類臨床試驗中，還沒有對母親暴露于利妥昔單抗后對新生兒B 細胞水平的影響進行研究。尚未無懷孕婦女有關的充分、良好對照研究數(shù)據(jù)，但是，懷孕期間使用過利妥昔單抗的母親所產(chǎn)新生兒有報告一過性B 細胞耗竭和淋巴細胞減少。鑒于此，孕婦應禁用利妥昔單抗，除非可能的獲益高于風險。

　　育齡婦女在使用利妥昔單抗的過程中及治療后的12 個月，應采取有效的避孕措施。

　　哺乳

　　尚不清楚乳汁中是否有利妥昔單抗排出。已知母體的IgG 可進入乳汁，因此利妥昔單抗不得用于哺乳的母親。

兒童用藥：

　　利妥昔單抗應用于兒童的有效性和安全性尚未確定。

　　已經(jīng)在一些使用本品治療的需要長期免疫球蛋白替代治療的嚴重病例中觀察到低丙種球蛋白血癥。兒童患者長期B 細胞衰竭的后果尚不明確。

老年用藥：

　　國外和國內(nèi)臨床研究中均納入了老年患者，結(jié)果提示本品可用于老年患者，無特殊禁忌，詳見【藥理毒理】項下內(nèi)容。

藥物相互作用：

　　目前，有關利妥昔單抗與其他藥物可能發(fā)生的相互作用的資料十分有限。

　　慢性淋巴細胞性白血病患者合用利妥昔單抗和氟達拉濱或環(huán)磷酰胺時，利妥昔單抗未顯示對氟達拉濱或環(huán)磷酰胺的藥代動力產(chǎn)生影響；而且，氟達拉濱和環(huán)磷酰胺也不會對利妥昔單抗的藥代動力學產(chǎn)生明顯的影響。

　　類風濕性關節(jié)炎患者合用利妥昔單抗和甲氨蝶呤時，利妥昔單抗的藥代動力學不會受到甲氨蝶呤的影響。

　　具有人抗鼠抗體（HAMA）或人抗嵌合抗體（HACA）效價的患者在使用其它診斷或治療性單克隆抗體治療時可能發(fā)生過敏或超敏反應。

　　在類風濕性關節(jié)炎臨床試驗中，有373 例接受利妥昔單抗治療的患者使用其他緩解疾病的抗風濕性藥物（DMARD）進行了后續(xù)治療，其中240 人接受了生物類DMARD 的治療。患者在接受利妥昔單抗治療時（在接受生物類DMARD 的治療前），嚴重感染的發(fā)生率為6.1/100 人年,而接受過生物類DMARD 治療后的嚴重感染的發(fā)生率為4.9/100 人年。

藥物過量：

　　人體中尚未進行利妥昔單抗過量的臨床試驗。利妥昔單抗單次給藥超過1000mg 尚未在對照臨床試驗中研究。迄今為止，最高試驗劑量為5 g，用于在患有慢性淋巴細胞性白血病的病人。未發(fā)現(xiàn)其它的安全性信號。一旦病人出現(xiàn)過量用藥，必須立即停藥或減少劑量，并且對其進行密切監(jiān)測。應該考慮到定期監(jiān)測血細胞計數(shù)的必要性，當病人處在B 細胞耗竭狀態(tài)時，還要考慮到感染的風險可能加大。

　　貯藏：

　　瓶裝制劑保存在2～8℃。未稀釋的瓶裝制劑應避光保存。配制好的本品注射液在室溫下保持穩(wěn)定12小時。如配制好的溶液不能立即應用，在未受室溫影響的條件下，在冰箱中(2～8℃)可保存24小時。由于本品不含有抗微生物防腐劑，因此配制溶液保持無菌非常重要。

　　超過藥品包裝盒上的有效期后不得再繼續(xù)使用。

　　包裝：

　　玻璃瓶裝

　　100 毫克/10 毫升：1 瓶/盒，2 瓶/盒；

　　500 毫克/50 毫升：1 瓶/盒。

　　有效期：

　　30個月。