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　　本文基于臨床前研究與EMERALD研究數(shù)據(jù)，探討艾拉司群（Elacestrant）的耐藥機(jī)制及聯(lián)合治療策略。研究發(fā)現(xiàn)，ESR1突變、PI3K/AKT/mTOR通路激活及ERα重編程是主要耐藥機(jī)制，而聯(lián)合CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑或AKT抑制劑可能克服耐藥，提高療效。

　　艾拉司群；耐藥機(jī)制；聯(lián)合治療；ESR1突變；PI3K/AKT/mTOR通路

　　耐藥機(jī)制分析

　　ESR1突變：

　　ESR1突變是艾拉司群耐藥的主要原因。臨床前研究顯示，攜帶Y537S或D538G等突變的患者對艾拉司群敏感性降低，中位IC50值從0.2 nM（野生型）升至10 nM（突變型）。

　　PI3K/AKT/mTOR通路激活：

　　在艾拉司群耐藥細(xì)胞系中，PI3K/AKT/mTOR通路顯著激活，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和存活增強(qiáng)。動物模型中，聯(lián)合PI3K抑制劑（如Alpelisib）可恢復(fù)對艾拉司群的敏感性。

　　ERα重編程：

　　長期暴露于艾拉司群可能導(dǎo)致ERα蛋白構(gòu)象改變，形成新的結(jié)合口袋，使藥物無法有效結(jié)合并降解ERα。

　　聯(lián)合治療策略探討

　　聯(lián)合CDK4/6抑制劑：

　　CDK4/6抑制劑（如哌柏西利）可阻斷細(xì)胞周期，抑制腫瘤增殖。EMERALD研究顯示，艾拉司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑可顯著延長PFS，尤其在ESR1突變患者中療效更佳。

　　聯(lián)合PI3K抑制劑：

　　PI3K/AKT/mTOR通路激活是艾拉司群耐藥的重要機(jī)制。臨床前研究顯示，聯(lián)合PI3K抑制劑（如Alpelisib）可恢復(fù)對艾拉司群的敏感性。一項(xiàng)案例報(bào)告顯示，艾拉司群聯(lián)合Alpelisib治療ESR1和PIK3CA共突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，取得部分緩解，且不良反應(yīng)較小。

　　聯(lián)合mTOR抑制劑：

　　mTOR抑制劑（如依維莫司）可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，增強(qiáng)艾拉司群的療效。臨床前研究顯示，聯(lián)合治療可顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠生存期。

　　聯(lián)合AKT抑制劑：

　　AKT抑制劑（如Capivasertib）可阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，克服艾拉司群耐藥。臨床前研究顯示，聯(lián)合治療可顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移。

　　聯(lián)合治療策略的臨床應(yīng)用

　　患者選擇：

　　適用于對艾拉司群單藥治療反應(yīng)不佳或出現(xiàn)耐藥的患者，尤其是ESR1突變和PI3K/AKT/mTOR通路激活的患者。

　　劑量與給藥方案：

　　需根據(jù)患者耐受性和藥物相互作用調(diào)整劑量。例如，艾拉司群345mg/日聯(lián)合Alpelisib 300mg/日，或依維莫司10mg/日。

　　療效評估：

　　通過影像學(xué)檢查（如CT、MRI）和腫瘤標(biāo)志物（如CA15-3）評估療效。定期監(jiān)測不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案。

　　艾拉司群作為新型口服SERD藥物，在ESR1突變ER+/HER2-晚期乳腺癌治療中展現(xiàn)顯著療效。然而，耐藥問題仍需關(guān)注。通過聯(lián)合CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑或mTOR抑制劑，可克服耐藥，提高療效。

　　艾拉司群仿制藥已在老撾上市，仿制藥是一種治病的新選擇，如需購買，可自行出國就醫(yī)，　“海得康”作為一個(gè)專業(yè)的醫(yī)療咨詢平臺，為患者提供有關(guān)該藥物的詳細(xì)信息和個(gè)性化建議。海得康有著豐富的國際新藥動態(tài)知識和經(jīng)驗(yàn)，能夠?yàn)閲鴥?nèi)患者提供全球已上市藥品的專業(yè)咨詢服務(wù)。如有需要，可以撥打服務(wù)熱線400-001-9769或海得康官方微信15600654560來獲取幫助。請注意，所有關(guān)于藥物的使用和副作用的信息都應(yīng)僅作為參考，并不應(yīng)替代醫(yī)生的專業(yè)建議。在決定使用或更改任何藥物治療方案之前，務(wù)必與醫(yī)生進(jìn)行充分的溝通和討論。