培西達(dá)替尼：首個獲批的腱鞘巨細(xì)胞瘤靶向藥
摘要：培西達(dá)替尼（Pexidartinib）作為全球首個獲批的腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）靶向藥物，通過抑制CSF1R、KIT和FLT3等激酶活性，為癥狀性TGCT患者提供了非手術(shù)治療的新選擇。其獲批基于關(guān)鍵性III期ENLIVEN研究的積極數(shù)據(jù)，顯示出顯著的療效和持久緩解時間，但需警惕潛在的嚴(yán)重肝毒性風(fēng)險。
關(guān)鍵詞：培西達(dá)替尼；腱鞘巨細(xì)胞瘤；CSF1R抑制劑；靶向治療；肝毒性
腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）是一種罕見的關(guān)節(jié)或腱鞘腫瘤，表現(xiàn)為滑膜和肌腱鞘的增厚或異常生長，可能對周圍組織造成損害。傳統(tǒng)治療以手術(shù)為主，但部分患者因腫瘤位置或功能受限無法接受手術(shù)。2019年，美國FDA批準(zhǔn)培西達(dá)替尼作為首個TGCT靶向藥物，填補(bǔ)了該領(lǐng)域非手術(shù)治療的空白。
藥物機(jī)制與臨床數(shù)據(jù)
培西達(dá)替尼是一種口服小分子藥物，通過抑制集落刺激因子-1受體（CSF1R）、原癌基因受體酪氨酸激酶（KIT）和FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）的活性，阻斷腫瘤細(xì)胞的生長信號通路。CSF1R是TGCT中滑膜異常細(xì)胞生長的主要驅(qū)動因素，其配體過度表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖和積聚。
關(guān)鍵性III期ENLIVEN研究納入120例癥狀性TGCT患者，其中59例接受安慰劑治療。研究結(jié)果顯示，治療第25周，培西達(dá)替尼組的總緩解率（ORR）為38%，而安慰劑組為0%（p<0.0001）。完全緩解率（CR）為15%，部分緩解率（PR）為23%。在實現(xiàn)緩解的23例患者中，至少22例在隨訪6個月后仍維持緩解狀態(tài)，13例患者維持緩解≥12個月。此外，培西達(dá)替尼組的腫瘤體積評分（TVS）總有效率為56%，而安慰劑組為0%（p<0.0001）。運動范圍自基線的平均變化分析表明，與安慰劑相比，接受培西達(dá)替尼治療的患者有統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善。
安全性與監(jiān)測
培西達(dá)替尼具有潛在嚴(yán)重的肝毒性風(fēng)險，美國FDA給予其黑框警告。在768名接受臨床試驗的患者中，出現(xiàn)兩例膽汁淤積性肝損傷的不可逆病例，其中一名患者死于晚期癌癥和持續(xù)的肝毒性，另一名患者需要進(jìn)行肝移植。因此，培西達(dá)替尼只能通過風(fēng)險評估和緩解策略（REMS）下的受限計劃獲得。
治療前需評估肝功能，治療期間前8周每周監(jiān)測肝臟試驗（包括AST、ALT、總膽紅素、直接膽紅素、ALP和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶），之后每2周監(jiān)測一次，再之后每3個月監(jiān)測一次。根據(jù)肝毒性的嚴(yán)重程度，需暫停并減少劑量或永久停藥。
臨床應(yīng)用與患者選擇
培西達(dá)替尼適用于存在嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)或功能受限，且不適合手術(shù)改善的癥狀性TGCT成年患者。對于肝功能異常、活動性肝臟或膽道疾病患者，需謹(jǐn)慎使用或避免使用。治療期間需密切監(jiān)測肝功能，并告知患者可能出現(xiàn)的肝毒性癥狀，如黃疸、腹痛、惡心等。
培西達(dá)替尼作為首個獲批的TGCT靶向藥物，為患者提供了非手術(shù)治療的新選擇，具有顯著的療效和持久緩解時間。然而，其潛在的嚴(yán)重肝毒性風(fēng)險需引起高度重視。通過規(guī)范監(jiān)測與個體化治療管理，可最大限度降低肝毒性風(fēng)險，確�；颊甙踩�。
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